2020 ESMO|“国药”硫培非格司亭的上下求索之路

现今，化疗仍是治疗儿童和成人血液肿瘤和实体瘤的主要手段之一，能够治愈部分急性白血病、部分晚期淋巴瘤等[1]。但是，骨髓毒性作为化疗的主要副作用之一，特别是中性粒细胞减少和威胁生命的中性粒细胞缺乏伴发热（FN），限制了其在临床治疗中的应用。目前，这一问题可以通过使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）加以预防，它的使用降低了化疗过程中中性粒细胞减少的发生率和严重程度[2]。

短效G-CSF制剂的半衰期一般仅为几个小时，且在人体内生物利用度差、容易被体内蛋白酶破坏，因此在临床应用中需要频繁注射给药，即患者在一个化疗周期内需要多次接受注射，才能保证有效的血药浓度，一旦停用，刺激造血祖细胞的作用将逐渐消失，很难取得良好的临床治疗效果[3]。

长效重组G-CSF制剂硫培非格司亭（艾多®，简称19K）（HHPG-19K）的出现恰好解决了这一困境。硫培非格司亭采用聚乙二醇马来酰亚胺特异性修饰经巯基丙醛衍生的G-CSF蛋白，成功得到了具专利优势的聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)，获得世界卫生组织（WHO）全新通用名——Mecapegfilgrastim。

革故鼎新，升级换代

PEG-rhG-CSF的作用机理是G-CSF与造血细胞的表面受体结合后，作用于粒系祖细胞，进而刺激粒细胞系统增殖、分化成熟和粒细胞功能的活化。相对于重组人粒细胞集落刺激因子 ( rhG-CSF)， PEG-rhG-CSF血浆清除率更低，半衰期更长，疗效更佳[4]。

长效G-CSF通过延长半衰期对临床应用产生了怎样的影响？又具有什么优势？

长效G-CSF的半衰期很长，大都超过40小时，甚至可以更长，应用长效G-CSF后，患者可以在一个化疗周期内仅注射一次长效G-CSF，等到下个化疗周期再入院注射，大大减少了患者临床的注射次数，提高了患者治疗便捷性与依从性，节省临床花费，而且疗效保证。此外，由于偶联物分子量的增加，硫培非格司亭在体内形成抗药抗体的可能性较低，其分布体积减少，从而使毒性减少。

凭借显而易见的治疗优势，硫培非格司亭开创了G-CSF药物新纪元。

日拱一卒，功不唐捐

2018年5月，硫培非格司亭获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于成年非髓性恶性肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少伴感染患者。2020年1月，硫培非格司亭被纳入国家医保目录并正式生效。

硫培非格司亭的获批基于两项III期临床研究，在这两项临床研究中，硫培非格司亭皆取得了突破性的优异结果，患者获益显著。

在防治乳腺癌化疗后中性粒细胞计数（ANC）减少的III期研究[5]中，硫培非格司亭100 μg /kg 组与 6 mg 的两剂量组在第 1 周期 3 度及以上 ANC 减少的持续时间均非劣于原研短效制剂组，在某些临床指标上，硫培非格司亭甚至优于非格司亭。FN发生率方面，三组间无统计学意义差异；硫培非格司亭在其他次要疗效指标也优于原研短效制剂。在另一项多中心、随机、双盲、平行对照的Ⅲ期临床研究中，硫培非格司亭用于防治非小细胞肺癌 （NSCLC）化疗后ANC减少[6]，结果显示化疗第1周期两个剂量的硫培非格司亭组均无患者发生FN，而安慰剂组FN发生率有8% （4例），三组间有统计学差异 （P = 0. 0402）。

此外，硫培非格司亭的耐受性和安全性与非格司亭相似，没有其他不良事件（AEs）；第1周期的大多数不良反应为轻度或中度[7]。至此，硫培非格司亭成为了我国第一个与进口短效G-CSF头对头比较获得优效性结果的原研长效G-CSF制剂！

上下求索，朝夕不倦

硫培非格司亭在防治化疗过程中ANC减少的应用并未止步于乳腺癌和NSCLC领域，还涉及到淋巴瘤等血液肿瘤[8]。

在自体移植的粒细胞刺激因子动员方面，有研究表明给予单次剂量的PEG-rhG-CSF可能得到与非格司亭相似的效果[9][10][11]。这表明，在造血干细胞移植（HSCT）方面，6 mg或 12 mg 固定剂量 PEG-rhG-CSF 对外周血祖细胞的动员有方便、高效和安全的优势。同时，我国学者开展了恶性血液病异基因HSCT（allo-HSCT）后造血恢复的对比研究[12]，纳入157例患者，PEG-rhG-CSF组（65例）在移植后第1天（+1 d）和+8 d各给予PEG-rhG-CSF 6 mg皮下注射；rhG-CSF组（92例）于+1 d开始给予rhG-CSF 5 μg/kg/d皮下注射，至中性粒细胞绝对计数 > 1.5×109/L持续3 d停药，结果显示，PEG-rhG-CSF可减少给药次数，allo-HSCT后造血重建、移植物抗宿主病（GVHD）发生率、复发率、无病生存率及总生存率没有显著差异。

目前，硫培非格司亭相关的多项血液肿瘤的研究正在如火如荼的开展之中[8]，吉林大学第一医院开展的一项随机对照研究[13]预计于2023年结束，旨在评价硫培非格司亭对恶性淋巴瘤患者化疗诱导的中性粒细胞减少的疗效和安全性；山西省肿瘤医院的苏丽萍教授团队也开展了硫培非格司亭用于改善淋巴瘤患者因化疗导致中性粒细胞减少的研究，该研究将于2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，以E-Poster形式展现，评估硫培非格司亭对此类患者的疗效和安全性。硫培非格司亭在其他癌种中应用的结果是否还如同乳腺癌和NSCLC的数据一样令人惊艳呢？让我们拭目以待！

硫培非格司亭拥有自主知识产权，并荣获得我国“十二五”重大新药专项支持。对于接受骨髓抑制化疗的非髓系恶性肿瘤患者，是一种有效且耐受性良好的治疗药物，它扩大了我国治疗化疗所致中性粒细胞减少的药物选择范围，为更多的患者带来获益机会。