重磅 | 优赫得®在华获批作为首个针对HER2低表达转移性乳腺癌的抗HER2靶向疗法

2023年7月12日，上海——今日，由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的优赫得®（英文商品名：Enhertu® ，通用名：注射用德曲妥珠单抗）获得中国国家药品监督管理局正式批准， 本品单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

德曲妥珠单抗是由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的一款独特设计靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。这是继2023年2月首次在华获批单药治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者后，新一代ADC药物德曲妥珠单抗在中国获批的又一重磅适应症。该获批疗法为国内首个有助于HER2低表达转移性乳腺癌患者延缓疾病进展和延长生存期的创新靶向疗法，有望重塑HER2乳腺癌分型和治疗。

此次获批是基于DESTINY-Breast04 Ⅲ期临床试验的积极结果。试验结果显示，无论HER2表达水平如何（IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-），德曲妥珠单抗在HR阳性或HR阴性、HER2低表达转移性乳腺癌患者的总体试验人群中均展示出一致的疗效。在针对所有患者基于BICR的PFS分析中，德曲妥珠单抗相比化疗将患者的疾病进展或死亡风险降低了50%（PFS HR 0.50；95% CI：0.40-0.63；p<0.001）。研究结果还显示，德曲妥珠单抗相比化疗将患者的死亡风险降低了36%（OS HR 0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0.001），中位总生存期增加了6个月以上。1

乳腺癌是威胁全球女性健康的第一大恶性肿瘤，2020年中国确诊乳腺癌病例已接近42万2，其中，HER2低表达的乳腺癌患者占全部类型的45% ~ 55%3，但由于缺乏针对性的靶向治疗选择， HER2低表达的患者常被确诊为HER2阴性乳腺癌3，而在传统治疗手段下，患者的生存时间和生存质量仍面临诸多挑战。

中国工程院院士、中国医学科学院学部委员、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心（GCP）主任徐兵河教授表示：“有约一半的乳腺癌患者是HER2低表达，HER2低表达在当前的乳腺癌诊疗中是比较新颖的领域。因此，为这部分患者提供个体化的抗HER2治疗，对于重塑乳腺癌治疗格局具有重要意义。此次ADC药物德曲妥珠单抗在中国获批，告别了HER2阳性和阴性二分法时代，为HER2低表达乳腺癌患者提供了全新的治疗选择，我们非常期待这一创新药物能够让更多中国乳腺癌患者从中获益。”

阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊表示：“新一代ADC药物德曲妥珠单抗此次在华获批第二个适应症，不仅为HER2低表达转移性乳腺癌患者带来了新的治愈希望，更有望开启乳腺癌精准治疗新时代。扎根中国30年来，阿斯利康始终秉承‘科学至上，以患者为中心’的价值观，持续不断地为中国广大患者带来高质有效的创新药物，我们也将持续携手多方共同探索乳腺癌的全病程管理解决方案，帮助更多患者提升五年生存率，助力‘健康中国2030’目标早日实现。”

阿斯利康全球高级副总裁、全球研发中国中心总裁何静博士表示：“阿斯利康不断致力于研发改变生命的药物，我们的研发管线也是从不同的角度去设计和构建。此次DESTINY-Breast04的试验结果给药物研发科学家、临床医生、患者都带来了莫大的鼓舞，该试验的成功不仅是首个在HER2低表达乳腺癌方面的突破，更是拓展了我们对于抗HER2治疗的认知，为后续研发提供了更加广阔的思路，也为更多乳腺癌患者带来治愈希望。未来，我们将继续立足自主研发与外部合作的双向优势，通过打造更全面的乳腺癌产品管线，造福更多乳腺癌患者。

基于 DESTINY-Breast04试验的结果，目前ASCO和NCCN指南均将德曲妥珠单抗作为HER2 低表达晚期乳腺癌患者的优选治疗推荐4,5，同时2023ESMO指南也推荐德曲妥珠单抗作为至少接受一线内分泌治疗/无法从内分泌治疗中获益的HER2低表达人群的治疗选择6，并且进一步明确了德曲妥珠单抗的临床应用场景。此外，2022年国内最新发布的《人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识》7中也明确提出，对于HER2低表达、HR+经内分泌治疗失败/不适合内分泌治疗以及HR-且至少接受过1种化疗的转移性乳腺癌患者，推荐德曲妥珠单抗治疗。截至目前，德曲妥珠单抗在超过40个国家被批准用于治疗不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，这些患者既往在转移阶段接受过一种系统治疗，或在辅助化疗期间或完成后六个月内出现疾病复发。

关于乳腺癌和HER2低表达

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一8。在全球范围内，2020年有超过200万的乳腺癌患者，近68.5万例死亡8。在中国，乳腺癌是女性群体中最常见的癌症，2020年确诊乳腺癌病例已接近42万2。2020年，中国乳腺癌死亡人数接近12万，约占全球乳腺癌死亡人数的18%8。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物之一9。在过去，HER2阳性癌症是指HER2表达量为IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+，而HER2阴性癌症是指HER2表达量为IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-10。然而，在所有乳腺癌中，约有一半是HER2 低表达乳腺癌（IHC1+ 或 IHC 2+/ISH-）10,11,12。在HR阳性和HR阴性疾病中都会出现HER2低表达13。

此前，HER2低表达的患者在接受内分泌治疗或化疗后，有效的治疗选择有限。但随着德曲妥珠单抗的获批，HER2低表达肿瘤患者有望接受HER2靶向治疗。

关于DESTINY-Breast04

DESTINY-Breast04 是一项全球性、随机、开放标签、注册 III 期试验，评估德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）与医生选择的化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇），对已接受过一种或两种化疗方案的不可切除和/或转移性HR 阳性或HR 阴性HER2低表达乳腺癌患者的疗效和安全性。患者按 2:1 随机分配接受德曲妥珠单抗或化疗。

DESTINY-Breast04的主要终点是基于盲法独立中央审查（BICR）的HR阳性患者的PFS。关键次要终点包括所有随机患者（无论 HR 状态如何）基于 BICR 的 PFS、HR 阳性患者的 OS 和所有随机患者（无论 HR 状态）的 OS。其他次要终点包括基于研究者评估的 PFS、基于 BICR 和研究者评估的反应持续时间和安全性。结果显示，无论患者HR状态如何，德曲妥珠单抗治疗组PFS和OS均获得具有统计学意义和临床意义的改善。

DESTINY-Breast04在亚洲、欧洲和北美洲的多个中心招募了大约557名患者。该试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。

关于德曲妥珠单抗

德曲妥珠单抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。德曲妥珠单抗由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。

关于德曲妥珠单抗临床研发计划

评估德曲妥珠单抗单药在多种HER2靶向癌症（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌等）中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。

德曲妥珠单抗用于乳腺癌、非小细胞肺癌和胃癌的上市申请目前正在不同国家和地区处于审评中。

关于与第一三共合作

2019年3月，第一三共与阿斯利康达成全球合作，在除日本以外的市场（第一三共拥有日本独家代理权）共同开发和商业化德曲妥珠单抗（靶向HER2 ADC），并于2020年7月双方再次就共同开发和商业化datopotamab deruxtecan（DS-1062a；靶向TROP2 ADC）达成合作。第一三共负责德曲妥珠单抗和datopotamab deruxtecan的生产和供应。

关于阿斯利康在乳腺癌领域的研究

随着对乳腺癌生物学的日益了解，阿斯利康开始挑战和重新定义乳腺癌的分类及临床治疗模式，以提供给患者所需的更为精准而有效的治疗方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌这一致死病因。

阿斯利康研发了一系列已获批或有望获批的药物，通过多种机制应对乳腺癌肿瘤微环境的生物多样性。

凭借德曲妥珠单抗，一种靶向HER2的抗体偶联药物，阿斯利康和第一三共的目标是改善先前治疗的HER2阳性和HER2低表达转移性乳腺癌的结果，并正在探索其在更早线乳腺癌患者中的治疗潜力。

在HR阳性乳腺癌中，阿斯利康继续持续依托基石药物氟维司群和戈舍瑞林以改善患者的预后，并旨在通过 ngSERD camizestrant和AKT激酶抑制剂capivasertib重塑HR阳性乳腺癌治疗。同时，阿斯利康与第一三共合作，正在探索和评估 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的疗效。

PARP抑制剂奥拉帕利是一种靶向治疗选择，已在携带BRCA胚系突变的HER2阴性早期和转移性乳腺癌患者中开展临床研究研究并获得阳性的研究结果。阿斯利康和默沙东将持续推动奥拉帕利在BRCA胚系突变的早期和转移性乳腺癌患者中的治疗可及性。此外，阿斯利康第二代PARP抑制剂AZD5305也已经进入临床研究，旨在进一步探索PARP抑制剂在乳腺癌中治疗潜能。

为了满足三阴性乳腺癌患者对更多治疗选择的迫切需求，阿斯利康正在评估AKT激酶抑制剂capivasertib与化疗联用、datopotamab deruxtecan单药或与度伐利尤单抗联用的治疗效果。此外，也在评估度伐利尤单抗与奥拉帕利、德曲妥珠单抗等与其他肿瘤药物联合用药的疗效和安全性。