恒瑞医药引进新药SHR8028治疗干眼病Ⅲ期研究结果发表于JAMA眼科子刊

近日，恒瑞医药引进新药SHR8028(环孢素滴眼液)治疗中国干眼病患者的Ⅲ期研究结果在国际知名医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）眼科子刊《JAMA Ophthalmology》（IF=8.1）上发表^[1]。该研究旨在比较无水环孢素和溶剂治疗干眼的疗效和安全性。结果显示，与溶剂相比，SHR8028可有效改善评估眼部损伤的的全角膜荧光素染色(tCFS)指标，眼干（VAS）评分也有所改善，且SHR8028的安全性和耐受性良好，治疗满意度高。

SHR8028Ⅲ期临床试验最新研究结果发表于JAMA Ophthalmology

研究背景

干眼（DED）是一种多因素引起的慢性眼表疾病，其特征是泪膜不稳定或眼表微环境失衡，造成眼部多种不适症状和（或）视功能障碍。眼表慢性炎症是DED的核心发病机制，抗炎治疗是DED治疗的重要方法之一。

环孢素作为一种高效的免疫抑制剂，被广泛用于中重度DED的抗炎治疗。由于环孢素分子量大且高度疏水，同时眼表有快速清除异物的特性，因此环孢素的眼部给药一直是个挑战。目前，国内外已有多种环孢素滴眼液被批准用于DED的治疗，这些药物多采用水包油乳剂或纳米胶束制剂的方式给药。然而，生物利用度低、耐受性差、眼部不适或视物模糊等问题时有报道，说明环孢素的眼部给药策略仍存在未满足的需求。

SHR8028滴眼液为恒瑞医药从德国Novaliq GmbH公司引进，是基于EyeSol平台研发的0.1%无水环孢素滴眼液，采用溶剂为全氟丁基戊烷（F4H5）的新型EyeSol（Novaliq）眼部给药技术。由于溶剂具有亲脂性、可迅速在眼表扩散、折射率与水相似，可提高环孢素的生物利用度，同时减少了刺激性。目前国内有浓度为0.05%和1%的环孢素滴眼液产品，0.1%浓度的环孢素滴眼液为临床治疗和处方增加了选择。此前的2b/3期研究表明，与溶剂相比，0.1%的无水环孢素能显著减少DED患者的角膜和结膜染色，并改善眼部干燥程度^[2]。

研究方法

1研究设计

这是一项多中心、随机、双盲、溶剂对照的Ⅲ期临床试验，为美国的CyclASol Ⅲ期试验（ESSENCE-2）的桥接试验，于2021年3月4日至2022年7月22日在中国的12家医院进行。

2患者人群

研究招募的受试者为18岁或以上的成年人，至少有180天的双眼DED病史，正在使用非处方滴眼液、凝胶或者刺激泪液分泌的装置和/或人工泪液治疗干眼症相关症状。受试者的干眼症状评分VAS≥50分。

每位受试者至少有一只眼需要满足以下所有标准：NEI量表全角膜荧光素染色（tCFS）评分≥10分；Oxford量表总结膜丽思胺绿染色评分（tLGCS）≥2分；非麻醉状态下，泪液分泌试验（Schirmer I试验）在1-10mm之间（包括1mm和10mm）。

3研究终点主要终点：

①第29天的全角膜荧光素染色（tCFS，NEI量表）评分较基线的变化；

②第29天的干眼症状评分（VAS）较基线的变化。

次要终点：

①第15天的全角膜荧光素染色（tCFS，NEI量表）评分较基线的变化；

②第29天的中央区角膜荧光素染色（cCFS，NEI量表）评分较基线的变化；

③第29天的结膜丽丝胺绿染色（Oxford量表）评分较基线的变化；

④第29天的全角膜荧光素染色评分（tCFS）的应答率（应答定义为全角膜染色评分（NEI量表）降低≥3分）；

⑤第29天的中央区角膜荧光素染色评分（cCFS）的应答率（应答定义为中央区角膜染色评分（NEI量表）降低≥1分）；

⑥第29天的视物模糊VAS评分较基线的变化。

安全性评估包括全身和眼部不良事件。眼部安全性指标：视力、眼压、裂隙灯检查和散瞳眼底镜检查。

耐受性评估：第1天的滴眼液舒适度量表和问卷；第29天的滴眼液可接受度问卷。

研究结果

1 基线特征

2021年3月18日至2022年1月26日，共筛选出251名受试者，入组206人。无水环孢素组和溶剂组各103人。共204人（99.0%）完成了为期29天的治疗，2人（1.0%）撤回知情同意。

图1. 受试者在研究治疗和长期随访期间的情况

所有受试者的平均tCFS评分为12.2±1.8分，平均VAS评分为73.0±12.8分。两组的基线特征非常均衡，见下表。

表1. 患者人口统计学和基线临床特征

2 疗效评估

与基线相比，第29天时环孢素组的tCFS评分改善幅度优于溶剂组（P＜0.001）。两组的VAS评分均有所改善，与基线相比分别降低了19.2分和15.4分；然而并无显著差异（P=0.17），这与SHR8028的溶剂F4H5本身可减轻DED的症状和体征有关。

图2. 中国人群的主要和关键次要终点

治疗第15天时，已经可以观察到环孢素组的tCFS评分比溶剂组有更显著的改善。

图3. 在29天的治疗期内，tCFS评分和VAS评分较基线的变化

3 安全性和耐受性评估

环孢素组和溶剂组的治疗依从性分别为98.2±9.7和97.5±7.6。两组患者在治疗期间出现的不良事件（TEAE）的分布和严重程度差异不大。没有受试者因TEAE而推迟或中止治疗。无严重TEAEs的报告。

两组患者的舒适度和治疗满意度都很高，且环孢素组患者比溶剂组患者更愿意继续治疗。

图4. 治疗期间（29天）的TEAE概要

4非盲、单臂的长期随访

在为期29天的治疗结束后，环孢素组的38名受试者和溶剂组的39名受试者自愿继续接受环孢素治疗（图1）。因此，长期随访数据并非随机对照。在之后12周的随访期间，所有77名受试者的tCFS和VAS评分持续下降。从第29天起，环孢素组和溶剂-环孢素组（以下简称溶剂-环孢素组）的CFS评分平均变化分别为-1.3±3.0和-3.2±3.5，VAS评分的平均变化分别为-11.9±20.4和-15.4±22.1。在12周的随访期间，没有受试者因TEAEs而中止研究治疗或出现严重的TEAEs。

研究总结

在这项随机临床试验中，与溶剂相比，0.1%的无水环孢素可有效降低中国DED患者的tCFS评分。在第29天对中央区CFS、总结膜丽思胺绿染色（鼻侧和颞侧总和）和视物模糊的评估中，环孢素也优于溶剂。0.1%无水环孢素的安全性和耐受性良好，治疗满意度高。

作为一种免疫抑制剂，环孢素滴眼液还可应用于治疗其它的眼部免疫性疾病，如春季角结膜炎、慢性移植物抗宿主病、干燥综合征和免疫性角膜疾病等。0.1%无水环孢素滴眼液对这些疾病的治疗效果也值得继续探索。

作为植根中国的创新型国际化制药企业，恒瑞医药在深耕传统优势的肿瘤领域同时，积极开辟新赛道，塑造发展新动能、新优势。目前在慢病领域，公司共有58款创新产品在研，涵盖代谢性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病、心血管疾病、感染疾病、血液疾病、疼痛管理、眼科等多个领域。其中在眼科领域，公司引进干眼病新药SHR8058滴眼液和SHR8028滴眼液上市申请均获得受理，公司防控儿童近视进展的HR19034滴眼液也正在开展III期临床试验。

未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多更好的新药，努力守护患者健康生活和生命质量。

参考文献：

[1] Peng R, Jie Y, Long Q, et al. Water-Free Cyclosporine Ophthalmic Solution vs Vehicle for Dry Eye Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. Published online March 07, 2024.

[2] Sheppard JD, Wirta DL, McLaurin E, et al. A Water-free 0.1% Cyclosporine A Solution for Treatment of Dry Eye Disease: Results of the Randomized Phase 2B/3 ESSENCE Study. Cornea. 2021 Oct 1;40(10):1290-1297.

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