恒瑞创新药氟唑帕利单药及联合阿帕替尼治疗HER2阴性乳腺癌研究亮相ESMO虚拟全体会议

5月9日，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)虚拟全体会议（ESMO Virtual Plenary）公布了由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫教授及北京大学肿瘤医院李惠平教授牵头开展的氟唑帕利单药及联合阿帕替尼治疗伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的HER2阴性乳腺癌的Ⅲ期临床试验（FZPL-Ⅲ-303）结果¹。

本研究评估了PARP抑制剂氟唑帕利单药及联合阿帕替尼对比研究者选择化疗治疗gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌的疗效与安全性。此次期中分析结果表明，与研究者选择化疗组相比，氟唑帕利联合阿帕替尼组及氟唑帕利单药组的无进展生存期均取得了显著且有临床意义的改善。此研究为PARP抑制剂在国内晚期乳腺癌治疗领域第一个取得阳性结果的III期研究，同时联合治疗和单药治疗均被国家药监局药品审评中心纳入优先审评，期待能够早日惠及众多HER2阴性晚期乳腺癌患者。

氟唑帕利是中国首个拥有知识产权的 PARP 抑制剂，可特异性杀伤BRCA突变的肿瘤细胞，于2020年12月获批上市，已在卵巢癌治疗领域获批两个适应症。阿帕替尼是恒瑞医药自主研发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获批上市，阿帕替尼已在胃癌和肝癌治疗领域获批三个适应症。

研究设计

截至2023年12月15日，本研究纳入203例gBRCA1/2突变HER2-晚期乳腺癌受试者，在晚期治疗阶段，允许受试者既往接受≤2线化疗，HR+受试者允许接受至少1线内分泌治疗。满足入排条件受试者随机分配接受氟唑帕利（100mg，bid）联合阿帕替尼（500mg，qd）、氟唑帕利单药（150mg，bid）、医生选择标准化疗治疗（卡培他滨或长春瑞滨），医生选择治疗组患者进展后允许交叉至氟唑帕利单药组继续治疗。

主要研究终点为由盲态独立影像评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS）；次要疗效终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及总生存期（OS）等。研究采用固定序贯检验，优先检验氟唑帕利联合阿帕替尼vs.医生选择标准化疗的优效性（单侧α=0.0067），若达到优效性则进一步检验氟唑帕利单药vs.医生选择标准化疗的优效性（单侧α=0.0069），若达到优效性则最后检验氟唑帕利联合阿帕替尼vs.氟唑帕利单药的优效性（单侧α=0.0105）。

研究结果

截止2023年12月15日，共收集到141例PFS事件（达到预设期中分析PFS事件数），中位随访24.2个月（IQR，13.2–31.8)，主要终点PFS结果显示：

01氟唑帕利联合阿帕替尼vs.医生选择标准化疗

与医生选择标准化疗相比，氟唑帕利联合阿帕替尼治疗的PFS取得了显著的且有临床意义的改善,中位PFS分别为11.0个月vs.3.0个月，HR为0.27，p＜0.0001，氟唑帕利联合阿帕替尼治疗降低了73%的疾病复发风险。

02氟唑帕利单药vs.医生选择标准化疗

与医生选择标准化疗相比，氟唑帕利单药治疗的PFS取得了显著的且有临床意义的改善,中位PFS分别为6.7个月vs.3.0个月，HR为0.49，p=0.0004，氟唑帕利单药治疗降低了51%的疾病复发风险。

03氟唑帕利联合阿帕替尼vs.氟唑帕利单药

与氟唑帕利单药治疗相比，氟唑帕利联合阿帕替尼治疗的PFS同样取得了显著的且有临床意义的改善,中位PFS分别为11.0个月vs.6.7个月，HR为0.60，p=0.0079，氟唑帕利联合阿帕替尼治疗降低了51%的疾病复发风险。

在总生存（OS）方面，与医生选择标准化疗相比，氟唑帕利联合阿帕替尼治疗以及氟唑帕利单药治疗均观察到了OS的获益趋势，OS数据尚不成熟，后续随访会进一步完善OS数据。OS结果显示：

01氟唑帕利联合阿帕替尼vs.医生选择标准化疗

与医生选择标准化疗相比，氟唑帕利联合阿帕替尼治疗的OS展示出良好的获益趋势，中位OS分别为29.2m vs.21.5m，HR为0.58，氟唑帕利联合阿帕替尼治疗降低了42%的死亡风险。

02氟唑帕利单药vs.医生选择标准化疗

与医生选择标准化疗相比，氟唑帕利单药治疗的OS同样展示出良好的获益趋势，中位OS分别为31.5m vs.21.5m，HR为0.61，氟唑帕利单药治疗降低了39%的死亡风险。

三个治疗组的客观缓解率（ORR）分别为67.3%vs.43.6%vs.23.3%，疾病控制率（DCR）分别为87.1%vs.80.6%vs.47.0%。

在安全性方面，不良反应类型、发生率与既往研究结果、同类药研究报道相似。本研究整体安全性、耐受性良好，未发生新的安全性信号。

研究结论

此次期中分析结果表明，与研究者选择化疗组相比，氟唑帕利联合阿帕替尼组及氟唑帕利单药组的PFS均取得了显著的且有临床意义的改善，且相比于PARP抑制剂单药，氟唑帕利联合阿帕替尼治疗gBRCA突变HER2阴性乳腺癌的中位PFS显示出更强的临床获益。联合组和单药组相比化疗组均观察到了OS的获益趋势，需进一步随访完善OS数据。在安全性方面，未发生新的安全性信号。

本研究不仅采用了对标国际标准PARP抑制剂单药治疗方案，还进一步在PARP抑制剂单药的基础上开创了氟唑帕利与阿帕替尼的联合治疗方案，丰富了临床治疗选择。氟唑帕利单药及联合阿帕替尼有望成为国内第一个在晚期乳腺癌治疗领域获批的PARP抑制剂以及治疗组合，有望显著改善患者预后，为临床应用增添新的治疗方案，为gBRCA突变的晚期乳腺癌患者带来更多获益。

参考文献：

1. Huiping Li, et al. Fuzuloparib with or without apatinib in HER2- metastatic breast cancer (mBC) patients (pts) with germline BRCA1/2 mutations (gBRCA1/2m): A randomized phase III trial. ESMO Virtual Plenary, 9 May 2024.

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