恒瑞医药“双艾”组合新辅助治疗结直肠癌研究荣登《柳叶刀·肿瘤学》

6月6日，恒瑞医药创新药卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合阿帕替尼（艾坦®）（“双艾”组合）新辅助治疗局部晚期高度微卫星不稳定/基因错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结直肠癌的II期研究（NEOCAP研究）结果在线发表于国际肿瘤学领域顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology)（2023年影响因子51.1）¹。

该研究由中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授团队开展，是首个探索卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕替尼（抗血管生成药物）新辅助治疗MSI-H/dMMR结直肠癌疗效和安全性的研究，也是对结肠癌免疫治疗实现临床完全缓解（cCR）后采取观察与等待策略可行性的首次探索。研究结果显示¹，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗局部晚期MSI-H/dMMR结直肠癌的完全缓解率（cCR+pCR）达73%，疗效良好且整体安全性可控，有望为该类型患者新辅助治疗提供新的选择，也有望为局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌患者新辅助治疗获得cCR后实现器官功能保全带来新希望。

恒瑞医药卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗局部晚期MSI-H/dMMR结直肠癌研究结果发表于《The Lancet Oncology》

研究背景

dMMR/MSI-H结直肠癌具有免疫原性强的特征，是结直肠癌的一种特殊亚型²。在局部晚期结直肠癌，尤其是直肠癌中，新辅助治疗已被广泛应用，但化疗或放化疗等传统新辅助治疗模式无法为dMMR结直肠癌患者带来显著获益^3，4。PD-1抑制剂治疗转移性dMMR结直肠癌疗效显著，为一线治疗推荐方案⁵。在新辅助治疗中，PD-1抑制剂也显示出良好的临床疗效，60%-65%的患者达到病理完全缓解（pCR）^6，7。部分研究探索了免疫治疗替代根治性手术的可行性并取得初步结果，一项II期研究8评估了PD-1抑制剂对局部晚期dMMR直肠癌的抗肿瘤活性，发现12例入组患者全部达到cCR，并采取观察与等待策略，中位随访9.7个月，未观察到复发事件。对于dMMR结肠癌，尽管使用PD-1抑制剂治疗的pCR率很高，但还没有将其作为根治性疗法进行探索的前瞻性研究报道。同时，在器官保全、减少手术创伤和提高生存率方面，大量患者的需求仍未得到满足。因此，新辅助免疫联合治疗结直肠癌的最佳方式仍需进一步探索。

血管生成是结直肠癌生长、维持和扩散的关键过程，其中血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)-2发挥重要作用⁹。有报道称，VEGF/VEGFR靶向药物可以重塑肿瘤血管微环境，逆转VEGF诱导的免疫抑制，激活肿瘤浸润淋巴细胞，从而增强PD-1阻断的效果¹⁰。阿帕替尼是恒瑞医药自主研发的一种靶向VEGFR2的高选择性血管生成抑制剂，与PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合治疗多种实体肿瘤（如肺癌、肝细胞癌、宫颈癌等）研究已显示出良好的疗效和可控的安全性^11-13；这种联合治疗是否能提高dMMR结直肠癌的疗效尚不清楚。

基于上述证据及临床需求，丁培荣教授团队开展了一项新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗局部晚期dMMR/MSI-H结直肠癌的II期临床研究，旨在探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗局部晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者的疗效和安全性，并评估器官保全在这一人群中的可行性。

研究方法

本研究为一项单臂、开放标签、II期的临床试验，纳入年龄为18至75岁，ECOG PS评分为0-1分，且未经治疗的dMMR或MSI-H或携带POLE/POLD1突变的局部晚期结直肠癌患者（直肠癌分期为T3或N+，结肠癌为肿瘤浸润肌层以下≥5mm的T3或T4，伴或不伴N+），患者预期寿命至少2年且器官功能充足。

纳入研究的患者将在疗程的第1天静脉注射卡瑞利珠单抗200mg，并从第1天起口服阿帕替尼250mg且持续14天，每3周为1个疗程。药物治疗3个月后进行手术，或在未进行手术的情况下持续药物治疗满6个月。达到临床完全缓解的患者可以选择不接受手术治疗，并继续采取观察与等待的策略。

主要研究终点为达到病理或临床完全缓解患者的比例；次要研究终点包括达到客观缓解（基于RECISTv1.1标准）患者的比例，治疗相关毒性，3年无复发生存率和3年总生存率。至少接受了1个疗程治疗并在基线评估后至少进行了1次疗效评估的患者将纳入疗效分析；至少接受了1个疗程治疗的患者将被纳入安全性分析。

研究结果

2020年9月29日至2022年12月15日期间，来自中山大学肿瘤防治中心和广东省中医院两家中心的53例患者被纳入本研究，并接受至少1周期的新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，其中1例患者入组后肿瘤状态被确认为基因错配修复正常（pMMR）/微卫星稳定（MSS）且伴低肿瘤突变负荷，故将其从疗效分析中剔除。其余52例患者中，51例（98%）肿瘤状态为dMMR/MSI-H，1例（2%）肿瘤状态为携带POLE变异的高度突变MSS；中位年龄为54.5岁；23例（44%）患者为女性，29例（56%）为男性。

52例纳入疗效分析的患者中，28例（54%）患者达到cCR，其中24例患者采取观察与等待策略，截至数据截止时间，未观察到肿瘤复发，其余4例患者接受手术并确认pCR。共23例（44%）患者接受了原发肿瘤的切除手术，14例（61%）患者达到pCR，故完全缓解率达73%（38/52）。

20例患者达到部分缓解（PR），4例患者疾病稳定（SD），没有患者发生疾病进展（PD），客观缓解率达92%（48/52），中位至缓解时间为1.4个月（IQR 1.3至1.9）。最大肿瘤直径相较基线的影像学变化百分比中位值为-81%（IQR-49至-100）。

最大肿瘤直径影像学变化瀑布图

本研究对46例结肠癌和多原发性结直肠癌患者进行事后亚组分析，33例（72%，20例 cCR，13例pCR）患者获得完全缓解，其中16例结肠癌患者和4例多原发性结直肠癌患者采取观察与等待策略，达到cCR后的中位随访时间为11.2个月，所有患者均未观察到肿瘤复发。

研究结论

NEOCAP研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗在dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌中显示出良好的疗效，完全缓解率（cCR+pCR）达73%，有望成为局部晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者新辅助治疗的新选择。除直肠癌患者外，dMMR/MSI-H局部晚期结肠癌患者在新辅助免疫治疗达临床完全缓解后也有望实现器官保全，未来仍需要更长时间的随访来评估“观察与等待”患者的肿瘤学结局。

参考文献：

1. Jiehai Yu, Binyi Xiao, Dandan Li, et al. Neoadjuvant camrelizumab plus apatinib for locally advanced microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient colorectal cancer (NEOCAP): a single-arm, open-label, phase 2 study.Lancet Oncol.Published: June 06,2024. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00203-

2.Germano G, Lamba S, Rospo G, et al. Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth. Nature 2017; 552: 116–20.

3.Seymour MT, Morton D, on behalf of the International FOxTROT Trial Investigators. FOxTROT: an international randomized controlled trial in 1052 patients (pts) evaluating neoadjuvant chemotherapy (NAC) for colon cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2019;37 (suppl): 3504 (abstr).

4.Cercek A, Dos Santos Fernandes G, Roxburgh CS, et al. Mismatch repair-deficient rectal cancer and resistance to neoadjuvant chemotherapy. Clin Cancer Res 2020; 26: 3271–79.

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7.Hu H, Kang L, Zhang J, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab, with or without celecoxib, in mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced, colorectal cancer (PICC): a single-centre, parallel-group, non-comparative, randomised, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022;7: 38–48.

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