2024ASCO速递 | 复星医药自主研发的MEK1/2抑制剂FCN-159治疗儿童NF1新数据披露

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月31日在美国芝加哥拉开帷幕。作为临床肿瘤学领域最重要的学术会议之一，每年众多新药研发相关的早期数据、关键注册数据、重磅研究的更新等都会在会议公布。本次年会上，由复星医药自主研发的MEK1/2抑制剂FCN-159治疗儿童Ⅰ型神经纤维瘤相关丛状神经纤维病的2期临床研究数据发布，结果表明FCN-159展现出显著的抗肿瘤活性和良好的耐受性。本文特梳理了该项研究的详细情况，供大家一睹为快。

摘要号3096

MEK1/2抑制剂FCN-159对儿童NF1相关PN患者的疗效和安全性：一项2期试验的结果

Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是一种常染色体显性遗传性肿瘤性疾病，其发病率估测为1/4000~1/2000[1]。患者多幼年起病，以咖啡牛奶斑和多发性神经纤维瘤为特征。20％-50％的NF1表现为丛状神经纤维瘤（PN）。PN是沿神经生长并累及神经多分支的良性神经鞘瘤，多为先天性，随年龄增长而逐渐增大，可累及头颈部、四肢、胸腹盆腔以及周围神经等部位，破坏肌肉组织、骨骼组织甚至内脏，引起疼痛、功能障碍、毁容和恶变等并发症-1。需指出的是，神经纤维瘤增加患者继发恶性肿瘤的风险，并有一定比例恶变为恶性外周神经鞘瘤，生存期很短。

手术切除是目前临床中最常使用的PN的治疗方式，但是由于瘤体起源于神经同时血供丰富，手术风险高、难度大，且术后复发较为常见，研究报道概率为25%-66%[2]；对于不可切除的PN患者，目前治疗手段有限。

背景简介

NF1是由NF1基因变异导致RAS通路过度激活所致。MEK是细胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节因子，抑制MEK的活性能够通过抑制RAS调节的RAF/MEK/ERK通路活性，抑制肿瘤生长。FCN-159是一种高效、选择性的MEK1/2抑制剂，可以抑制RAS通路的异常引起的肿瘤增殖。一项多中心、开放标签的1/2期临床试验纳入不适合接受手术、术后残留或术后复发的NF1相关PN儿童患者，以评估FCN-159在儿童患者的安全性和有效性。2023年ASCO年会上公布了其初步数据，本次ASCO年会进一步公布2期试验儿童患者接受FCN-159（剂量5mg/m2，每天一次，持续28天）的有效性和安全性结果。

研究结果

截至2023年11月24日，2期研究纳入了46例NF1相关PN儿童患者，中位年龄8.0岁（区间2~17岁）。最常见的PN相关并发症是毁容（69.6%）和疼痛（63.0%）。中位神经纤维瘤体积为37.7 cm（2.2~1144.1 cm）。

研究报告了43例患者的疗效结局（表）。中位随访15.1个月（14.1~16.4个月）时，研究者和盲态独立审查委员会（BIRC）评估的总缓解率（ORR）分别为48.8%和30.2%，疾病控制率（DCR）均为100%。中位缓解持续时间（mDoR）和中位无进展生存期（mPFS）尚未达到。

表初步疗效数据

研究者

BIRC

确认的最佳总体反应, n(%)

CR

0

0

PR

21(48.8)

13(30.2)

SD

22(51.2)

30(69.8)

PD

0

0

ORR, n(%)  95%CI

21(48.8), 33.3-64.5

13(30.2),  17.2-46.1

CBR, n(%)  95%CI

42(97.7),  87.7-99.9

43(100),  91.8-100.0

DCR, n(%)  95%CI

43(100),  91.8-100.0

43(100),  91.8-100.0

Time to  response, months 95%CI

4.1, 3.6-11.0

4.1, 3.6-11.1

在14例基线时伴有肿瘤疼痛[总体肿瘤疼痛评分（NRS）≥2）]且基线后进行至少1次评估的儿童患者中，92.9%（13/14）的患者疼痛评分降低至少2分，达到了临床意义的改善；92.9%（13/14）的患者疼痛评分降低至0分，即疼痛完全消失。

在46例患者中分析安全性，共有43例（93.5%）发生治疗相关不良反应（TRAEs），其中≥3级TRAEs有8例（17.4%），主要包括痤疮样皮炎（4.3%）、毛囊炎（4.3%）、肺炎（2.2%）、上呼吸道感染（2.2%）、射血分数下降（2.2%）、血肌酸磷酸激酶升高（2.2%）。2例患者（4.3%）发生了与治疗相关的严重不良事件（痤疮样皮炎和肺炎各1例）。没有TRAEs导致剂量减少、停药或死亡。

总体来讲，本次公布的2期研究数据进一步说明，FCN-159在儿童NF1相关PN患者中表现出显著的抗肿瘤活性和良好的耐受性。更进一步的长期疗效和安全性数据，值得期待。

参考文献：

1. Kallionpää RA， UusitaloE， Leppävirta J，et al.Prevalence of neurofibromatosis type 1 in the Finish population[J]. Genet Med,2018, 20(9): 1082-1086.

2. 中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组. Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南（2023版）[J]. 罕见病研究, 2023, 2(2): 210-230.

3. Plotkin SR, BredellaMA, Cai W, et al. Quantitative assessment of whole-body tumor burden in adultpatients with neurofibromatosis. PLoS One 2012; 7:e35711.