恒瑞创新药恒格列净新适应症获批，为2型糖尿病患者提供治疗新选择

近日，恒瑞医药收到国家药品监督管理局核准签发的《药品注册证书》，批准公司自主研发的1类新药、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）脯氨酸恒格列净（瑞沁^®）新增适应症：本品5mg或10mg联合磷酸瑞格列汀和二甲双胍用于已接受二甲双胍单药治疗血糖仍不达标的成人2型糖尿病患者。这是恒格列净获批上市的第2个适应症，恒格列净由此成为目前中国唯一获批与二肽基肽酶-IV抑制剂和二甲双胍联合治疗的SGLT2i，将为成人2型糖尿病患者合理用药提供新的治疗选择。

本次适应症获批上市，是基于一项多中心、随机、对照、双盲的III期临床研究^[1]。该研究结果表明，在二甲双胍的基础上联合恒格列净和瑞格列汀治疗24周，三药联合方案高剂量组（瑞格列汀100mg/恒格列净10mg/二甲双胍）糖化血红蛋白（HbA1c）较基线下降可达1.54%，三药联合方案较对应剂量两药联合方案能够使HbA1c进一步降低0.52%~0.65%，具有更优的降糖疗效。

该研究主要研究者、中日友好医院杨文英教授表示：“SGLT2i作为新型口服降糖药物，独特的肾脏排糖机制，能够为2型糖尿病患者带来降糖、心肾获益等多重获益^[2]，相较于其他口服降糖药具有明显的优势，已成为临床治疗2型糖尿病的重要药物之一。

2型糖尿病的治疗需要结合患者个性化情况综合治疗，许多患者需要联合多种药物进行治疗^[3]。虽然SGLT2i+DPPVi+MET联合治疗方案已被临床广泛使用^[4]，但从SGLT2i的适应症描述上来看，脯氨酸恒格列净联合磷酸瑞格列汀针对已接受二甲双胍单药治疗不达标成人2型糖尿病患者适应症的获批，填补了国内该联合治疗方案适应症的空白，将进一步提高中国2型糖尿病的患者治疗的合理用药，从而帮助患者实现更好的达标和多重获益。”

恒瑞医药总经理戴洪斌表示：“我们很高兴看到瑞沁®进一步扩大适应症，为2型糖尿病患者的合理用药带来更多选择，这也成为瑞沁®继续开发多种不同作用机制降糖固定复方制剂的证据基础。目前NMPA已受理恒格列净+瑞格列汀+二甲双胍固定复方制剂的上市申请^[5]，期待三联固定复方制剂安全有效控制血糖的同时，减少患者的给药次数，更好帮助2型糖尿病患者。

作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药始终坚持“以患者为中心”的理念进行研发创新，除了深耕传统优势的肿瘤领域，公司还在多个慢病领域持续布局。在代谢性疾病领域，公司已有新型口服降糖药物、创新胰岛素及复合制剂、GLP-1/GIP双靶点、口服小分子GLP-1RA等系列产品在研，未来有望满足不同类型患者、不同阶段的治疗需求，让恒瑞创新造福更多患者。

关于研究

这是一项评价恒格列净、瑞格列汀和二甲双胍三药联合对比恒格列净或瑞格列汀分别联合二甲双胍治疗二甲双胍经治血糖控制不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性的III期临床试验，由中日友好医院杨文英教授担任主要研究者，全国70家中心共同参与。研究成果已于2024年4月发表于《糖尿病肥胖与代谢杂志》(Diabetes Obes Metab，影响因子5.8) ^[1]。

该研究共纳入2型糖尿病患者778例，按1:1:1:1:1随机入组：三药联合高剂量组（恒格列净10mg/瑞格列汀100mg/二甲双胍）、三药联合低剂量组（恒格列净5mg/瑞格列汀100mg/二甲双胍）、瑞格列汀（100mg）联合二甲双胍组、恒格列净高剂量（10mg）联合二甲双胍组、恒格列净低剂量（5mg）联合二甲双胍组。主要终点为治疗24周后，HbA1c相对基线的变化。

研究结果表明，对于已接受二甲双胍单药治疗血糖仍不达标的2型糖尿病，在二甲双胍的基础上联合恒格列净和瑞格列汀治疗24周，三药联合高剂量组（瑞格列汀100mg/恒格列净10mg/二甲双胍）糖化血红蛋白（HbA1c）较基线下降可达1.54%，三药联合方案较对应剂量两药联合方案能够使HbA1c进一步降低0.52%~0.65%。

三药联合高剂量组与恒格列净高剂量+二甲双胍组、瑞格列汀+二甲双胍组相对基线比较，HbA1c≤6.5%的患者比例的组间差值（95% CI）分别为19.5%（11.0%，28.0%）、23.2%（15.0%，31.3%），HbA1c<7%的患者比例的组间差值（95% CI）分别为32.6%（22.7%，42.5%）、29.7%（19.6%，39.8%）。

三药联合高剂量组与恒格列净高剂量+二甲双胍组、瑞格列汀+二甲双胍组比较，餐后2h血糖相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为-2.21（-2.78，-1.64）mmol/L、-2.04（-2.62，-1.47）mmol/L；三药联合低剂量组与恒格列净低剂量+二甲双胍组、瑞格列汀+二甲双胍组比较，餐后2h血糖相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为-1.98（-2.56，-1.41）mmol/L、-1.78（-2.37，-1.20）mmol/L。

三药联合高剂量组与恒格列净高剂量+二甲双胍组、瑞格列汀+二甲双胍组比较，收缩压相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为-1.04（-3.32，1.23）mmHg、-3.82（-6.13，-1.52）mmHg，舒张压相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为-0.07（-1.58，1.44）mmHg、-0.98（-2.50，0.55）mmHg。

所有治疗组的不良事件发生率相似，没有报告严重低血糖事件发生。

关于2型糖尿病

2型糖尿病（T2DM）约占糖尿病患者总数的90%以上。2021年，世界上有5.37亿的成年糖尿病患者，预计在2045年将增加至7.83亿，我国现有1.41亿糖尿病患者^[6]。

多项临床研究^[7、8]表明，我国超过半数T2DM患者血糖未达标，因此对我国T2DM患者早期和长期管理显得尤为紧迫。根据众多国内外糖尿病管理指南建议，二甲双胍作为T2DM的首选治疗药物，若无禁忌证且能耐受，应被一直保留于T2DM的治疗方案中。然而，T2DM复杂的病理生理机制、不断恶化的胰岛功能、日益严重的心肾损伤等，使T2DM患者管理向多维度、复杂化发展。单药治疗仅能覆盖部分病理生理异常，难以长期平稳控制血糖，常需逐步增加不同作用机制的降糖药物联合治疗才能保证血糖达标。

关于恒格列净和瑞格列汀

恒格列净（瑞沁®）是恒瑞医药自主研发的新型SGLT2i，是“十二五”国家科技重大专项中糖尿病领域唯一获批上市的1类化学创新药^[9]。恒格列净创新性地引入F原子和L-脯氨酸基团，提高药物稳定性^[10]和药物的生物活性^[11]。于2021年12月获批上市，并成功进入国家医保目录^[12]。

瑞格列汀（瑞泽唐^®）是由恒瑞医药自主研发的1类新药，是中国首个自主研发的DPP-4抑制剂，于2023年6月获批上市，适用于改善成人T2DM患者的血糖控制。2023年12月，该产品纳入国家医保目录。

作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药多年来深入践行“科技为本、为人类创造健康生活”的使命，已在国内获批上市14款自研1类创新药、4款自研2类新药及2款合作引进创新药。在代谢性疾病领域，恒瑞医药近年来持续探索创新，继恒格列净、瑞格列汀获批上市后，2023年12月，公司降糖复方新药恒格列净二甲双胍缓释片(I)(II)获批上市，标志着我国首个自主研发的SGLT2i联合二甲双胍的固定复方制剂成功上市。公司在该领域还有多款产品在研。在生物制剂领域，公司布局了胰岛素、胰岛素/GLP-1激动剂复方制剂等；在降糖领域研发热门方向口服小分子GLP-1激动剂、GLP-1/GIP双靶点激动剂方面，公司也同样做了布局。未来，恒瑞医药将继续立足民生需求，争分夺秒推进创新药研发，努力研制出更多的新药好药，服务健康中国，惠及全球患者。

参考文献：

1.Yang W, Wang Y, Jiang C, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Apr 15.

2.2024ADA-Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care 1 January 2024; 47 (Supplement_1) S1–S321.

3. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）中华糖尿病杂志 2021 年4 月第 13 卷第 4 期

4. 成人2型糖尿病患者口服降糖药物三联优化方案（二甲双胍+二肽基肽酶4抑制剂+钠⁃葡萄糖共转运蛋白 2抑制剂）中国专家共识. 中国糖尿病杂志,2021,29(8):561-570.

5. 国家药品监督管理局药品审评中心 (cde.org.cn)，受理日期2023年9月27日

6. International Diabetes Federation. The 10th edition of the diabetes atlas. https://diabetesatlas.org/en/resources/

7. Chen R, Ji LN, Chen LM, et al. Glycemic control rate of T2DM outpatients in China：a multi ⁃ center survey. Med Sci Monit，2015，21：1440⁃1446.

8. Wang HP, Yao JJ, Xiao Y, et al. Organisational and individual characteristics associated with glycaemic control among patients with type 2 diabetes：cross⁃sectional study in China. BMJ Open， 2020，10：e036331.

9. “重大新药创制”科技重大专项“十二五”第二批子课题立项的通知

10. 缪正兴,张仲明,李宝忠.L-脯氨酸的生产及其应用[J].发酵科技通讯,2004(02):21-22.

11. 邢莉,陈明杰,张翱.特殊基团在药物分子结构优化中的应用[J].中国药物化学杂志,2021,31(07):541-555.

12. 国家医保局 人力资源社会保障部印发2023年版国家医保药品目录(nhsa.gov.cn)

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