恒瑞创新药卡瑞利珠单抗直肠癌新辅助治疗Ⅲ期研究（UNION）荣登Annals of Oncology

近日，由华中科技大学同济医学院附属协和医院张涛教授、陶凯雄教授牵头开展的一项“新辅助短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合化疗对比长程放化疗序贯化疗治疗局部晚期直肠癌随机对照多中心Ⅲ期试验（UNION）的早期研究结果“发表于国际顶级期刊《Annals of Oncology》（IF：56.7分）^[1]，这是UNION研究继入选2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会重磅摘要（LBA）后，再次获国际医学界认可。

该研究结果表明^[1]，在局部晚期直肠癌（LARC）患者中，新辅助短程放疗（SCRT）序贯卡瑞利珠单抗和CAPOX(卡培他滨联合奥沙利铂)显示出比长程放化疗（LCRT）序贯CAPOX有更高的病理完全缓解（pCR）率，且具有良好的耐受性和安全性。UNION研究是全球首个评估短程放疗序贯免疫药物联合化疗治疗局部晚期直肠癌的Ⅲ期研究，有望为直肠癌患者的治疗提供新策略。

UNION研究在线发表于Annals of Oncology

研究背景

结直肠癌是世界上第三大最常见，也是第二大死亡原因的癌症^[2]，目前局部晚期直肠癌（LARC）的标准新辅助治疗通常包括短程放疗（SCRT）或长程放化疗（LCRT）联合化疗。然而，在长期结果方面仍需要进一步改善。

多项研究表明，与LCRT相比，SCRT在局部复发、远处复发、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）方面具有相当的疗效。此外，SCRT还提高了患者的便利性和依从性，降低了早期放疗并发症的发生率，降低了成本。^[3-5]因此，研究者既往进行了一项II期单臂试验，探索SCRT序贯化疗和卡瑞利珠单抗（PD-1单克隆抗体抑制剂）作为LARC的术前治疗。2021年报告的结果显示，pCR率高达48.1%[6]，具有可接受的安全性和良好的耐受性，基于这些令人鼓舞的结果，设计了这项UNION研究，这是一项III期试验，旨在进一步评估和比较SCRT序贯卡瑞利珠单抗和化疗与LCRT序贯化疗作为LARC新辅助治疗的疗效和安全性。

研究方法

UNION研究是一项随机、开放的Ⅲ期临床试验（NCT04928807），研究招募18～75岁，临床分期为T3-4/N+的直肠腺癌患者，ECOG PS评分0或1分，肿瘤下缘距肛缘小于10cm。符合条件的患者按1：1的比例随机分配到CAM（卡瑞利珠单抗)+CAPOX组或CAPOX组，分层因素为临床T分期（≤T3 vs T4）和N分期（N0 vs N+）。患者分别接受SCRT（25 Gy/5f）序贯2个周期的卡瑞利珠单抗+CAPOX或LCRT（50.4 Gy/28f，同步卡培他滨825mg/m2）序贯2个周期CAPOX，后续进行全直肠系膜切除术（TME）。术后CAM+CAPOX组进行6个周期的卡瑞利珠单抗+CAPOX，和卡瑞利珠单抗单药治疗（总治疗时长不超过一年），CAPOX组进行6个周期的CAPOX。

主要终点是pCR率。关键次要终点为3年无事件生存率（3y-EFS）和OS，其他次要终点包括R0切除率、新辅助治疗完成率、3年无病生存率、肿瘤退缩分级、安全性和生活质量等。

图1. UNION研究设计

研究结果

1．患者基线及分布在2021年7月至2023年3月期间，231例患者被随机入组分配到CAM+CAPOX组（n=113）或CAPOX组（n=118），并被纳入意向治疗（ITT）人群（图2）。患者的基线特征在两组之间平衡良好（表1）。截至2023年7月11日，CAM+CAPOX组104例患者中有95例（91.3%）接受了辅助治疗，CAPOX组99例患者中80例（80.8%）接受了辅助治疗。其中，CAM+CAPOX组的95例患者中有56例（58.9%）和CAPOX组的80名患者中的45例（56.3%）完成了超过4个周期的CAPOX化疗。在CAM+CAPOX组的95例患者中，有44例（46.3%）完成了超过4个周期的卡瑞利珠单抗治疗。

图2. 患者分布

表1. 患者基线特征

2．临床疗效在ITT人群中，盲态独立审查委员会（BIRC）评估的CAM+CAPOX组的pCR率（ypT0N0）显著高于CAPOX组[39.8%（95% CI：30.7-49.5）vs 15.3%（95% CI：9.3-23.0）；差值24.6%（95% CI：13.3-35.5）；OR=3.7（95% CI：2.0-6.9）；p<0.001]（图3）。在所有亚组中观察到一致的pCR获益（图4）。

图3. 病理结果

图4. 亚组中pCR率（BIRC评估）差异的森林图

病理肿瘤退缩分级和ypT/N分期结果如表2所示。CAM+CAPOX组的中位肿瘤退缩率为98.0%，CAPOX组为85.0%（图5）。在CAM+CAPOX组中，1例错配修复缺陷（dMMR）肿瘤患者完成了手术，肿瘤退缩率达到99%。在CAPOX组中，2例dMMR肿瘤患者完成了手术，肿瘤退缩率分别为55%和80%。

此外，在CAM+CAPOX组和CAPOX组中，分别有2例和4例患者在手术前达到临床完全缓解（cCR），并接受了观察和等待策略。完全缓解率（pCR+cCR）在CAM+CAPOX组为41.6%（47/113），在CAPOX组为18.6%（22/118）。

在手术人群中，CAM+CAPOX组的R0切除率为96.2%（100/104），CAPOX组为97.0%（96/99），肛门保留率分别为94.2%（98/104）和89.9%（89/99）。与CAPOX组相比，CAM+CAPOX组的手术完成率更高（92.0% vs 83.9%）。

图5. 原发肿瘤病理退缩情况（BIRC评估）

表2. 手术和术后病理相关结果

3．安全性CAM+CAPOX组表现出可耐受的安全性，新辅助治疗不影响手术的可行性。

总结

UNION研究是全球首个评估短程放疗序贯免疫药物联合化疗治疗局部晚期直肠癌的Ⅲ期研究。与CAPOX组相比，CAM+CAPOX组的pCR率显著优于CAPOX组，达到了主要终点。pCR率从CAPOX组的15.3%显著增加到CAM+CAPOX组的39.8%。CAM+CAPOX组表现出可耐受的安全性，新辅助治疗不影响手术的可行性。3年的EFS率和OS仍在随访。新辅助SCRT序贯卡瑞利珠单抗联合化疗方案有望为直肠癌患者的治疗提供新策略。

参考文献：

1. Z.Y. Lin,P. Zhang, et al.Neoadjuvant short-course radiotherapy followed by camrelizumab and chemotherapy in locally advanced rectal cancer (UNION): early outcomes of a multicenter randomized phase III trial. Ann Oncol. Published online July 02, 2024. doi: 10.1016/j.annonc.2024.06.015

2.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

3. Bujko K, Nowacki M P, Nasierowska-Guttmejer A, et al: Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer (Polish I). Br J Surg. 2006;93(10):1215-1223.

4. Ngan SY, Burmeister B, Fisher RJ, et al. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol. 2012;30(31):3827-3833.

5. Erlandsson J, Holm T, Pettersson D, et al. Optimal fractionation of preoperative radiotherapy and timing to surgery for rectal cancer (Stockholm III): a multicentre, randomised, non-blinded, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):336-346.

6. Lin Z, Cai M, Zhang P, et al. Phase II, single-arm trial of preoperative short-course radiotherapy followed by chemotherapy and camrelizumab in locally advanced rectal cancer. J Immunother Cancer. 2021;9(11):e003554.

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