2024 ESMO︱恒瑞创新药瑞维鲁胺CHART研究公布患者合并用药对安全性影响分析

前言

CHART研究是一项国际多中心、随机、对照、开放的III期临床试验，由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授作为PI牵头，在全球共有72家参研中心，包括22家欧洲中心。这项研究比较了恒瑞医药1类新药、中国首个自主研发新型雄激素受体（AR）抑制剂瑞维鲁胺联合雄激素剥夺疗法(ADT)对比对照药物联合ADT在高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者中的疗效和安全性。

2024年9月13日—9月17日，在西班牙巴塞罗那召开的ESMO(欧洲肿瘤内科学会)年会上，CHART研究公布了最新结果，报道了患者合并用药对安全性影响的分析。该分析支持了在接受瑞维鲁胺+雄激素剥夺疗法（ADT）治疗的高瘤负荷mHSPC患者中合并使用抗血栓药物、胃酸紊乱相关药物和脂质调节药物，证实了前列腺癌共病患者瑞维鲁胺合并用药的安全性¹。

CHART研究最新结果于2024 ESMO大会公布

研究背景

恒瑞医药1类新药瑞维鲁胺是我国自主研发的新一代口服雄激素受体（AR）抑制剂。基于CHART研究的结果，瑞维鲁胺已于2022年6月获国家药监局批准上市治疗高瘤负荷mHSPC患者，并于2023年1月正式纳入国家医保药品目录治疗mHSPC全人群。

首次亮相的CHART研究，就凭其优异的研究数据入选2022年ASCO口头报告环节，并于2022年9月发表于《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncology，IF：41.6)，结果显示，与对照组相比可显著延长总生存(OS)和无影像学进展生存期(rPFS)，降低死亡和疾病进展风险分别为42%和53.9%^2,3。此后，2023年ESMO年会公布了前列腺特异性抗原(PSA)动力学事后分析结果，结果显示瑞维鲁胺联合ADT治疗高瘤负荷mHSPC，可以为患者带来前列腺特异性抗原(PSA)显著下降，使超90%的mHSPC患者实现PSA90应答，改善患者的短期及长期生存指标⁴。同年ESMO ASIA大会上报道了经瑞维鲁胺治疗高瘤负荷mHSPC患者的肝毒性和代谢毒性对长期生存和生活质量的影响，CHART研究是第一个揭示代谢毒性与长期生存(PFS和OS)延长相关性的研究，瑞维鲁胺组获得更优的生活质量⁵。2024年ASCO公布了关于患者报告结局(PRO)的事后分析，研究显示CHART研究中，瑞维鲁胺组在患者疼痛进展以及功能状态恶化方面表现相比对照组也更优⁶。

本次CHART事后分析进一步评估了合并用药对患者安全性的影响。

研究方法

研究纳入年龄≥18岁的高瘤负荷mHSPC且无化疗或前列腺癌局部治疗史的654例患者。按1:1随机分组，每日一次240mg口服瑞维鲁胺+ADT或对照药物+ADT。在接受合并用药的患者中进行事后分析，并评估了三种可能与瑞维鲁胺相互作用的常见合并用药，包括抗血栓药、胃酸紊乱治疗药物和脂质调节药物，分析这些合并用药对两个治疗组安全性的影响。

图1. CHART研究设计

研究结果

1 入组患者

共纳入654例患者，大多数患者至少存在1种合并疾病，瑞维鲁胺＋ADT治疗组99.1%和对照药物＋ADT治疗组98.1%，其中最常见的合并疾病是高血压、贫血和良性前列腺增生。

表1. 意向治疗人群中发生率＞10%的合并疾病发生率

2 合并用药

瑞维鲁胺+ADT组有302例(92.6%)患者、对照药物+ADT组有298例(90.9%)患者接受了合并用药，组间每种特定合并用药的使用情况大致相当。

表2. 两组患者合并用药情况

3安全性结果

在同时接受抗血栓药物、胃酸紊乱治疗药物或脂质调节药物的高瘤负荷mHSPC患者中，瑞维鲁胺+ADT组的毒性发生率与对照药物+ADT组相当或略高。这可能部分归因于瑞维鲁胺+ADT治疗的暴露时间比对照药物+ADT治疗的暴露时间更长(1.8-2.0倍)。而更长的用药时长可能与更优的rPFS等生存获益有关。

表3. 不同合并用药对安全性的影响

研究结论

CHART研究的这项事后分析结果证明，在瑞维鲁胺+ADT治疗期间，同时使用抗血栓药、胃酸紊乱治疗药物和脂质调节药物对高瘤负荷mHSPC患者的安全性没有影响或影响甚微，该分析结果将进一步支持在临床指征下患者可以安全使用这些伴随药物。

参考文献：

1.Ye D et al. Impact of concomitant medications on safety in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) receiving rezvilutamide (Rez) plus androgen-deprivation therapy (ADT): A post-hoc analysis of the randomized phase 3 CHART trial. 2024 ESMO Poster 1649.

2.Ye D et al. A phase 3 trial of SHR3680 versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy (ADT) in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). 2022 ASCO. Oral Abstract Session 5005.

3.Gu W, et al. CHART Investigators. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1249-1260

4.Ye D et al. Association between deep prostate-specific antigen decline and survival in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide in the CHART trial.2023 ESMO, Abstract 1788P.

5.Ye D, et al. Effect of Liver and Metabolic Toxicity on Survival and Quality of Life in Patients with High-Volume, Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer Receiving Rezvilutamide in the CHART Trial,2023 ESMO ASIA. 261MO

6.Ye D, et al. Patient-reported outcomes (PROs) for rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy (ADT) in high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): An analysis of the CHART randomized, open-label, phase 3 trial. 2024 ASCO Poster 454.