恒瑞医药重新向FDA提交“双艾”组合肝癌一线治疗适应症上市申请并获受理

近日，恒瑞医药重新向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，中文商品名：艾瑞卡^®）联合甲磺酸阿帕替尼（Rivoceranib，中文商品名：艾坦^®）（“双艾”组合）用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA），并得到正式受理。

本次申报上市，是基于恒瑞医药推进开展的一项国际多中心III期临床研究（CARES-310研究）的积极结果。2023年7月，该研究期中数据重磅发表于《柳叶刀》主刊（The Lancet，IF：168.9），这是中国肿瘤领域学者主导的国际Ⅲ期临床研究首次问鼎《柳叶刀》主刊，实现了“零”的突破¹。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，该研究报告了继续随访16个月后的最终分析（FA）的更新数据²，“双艾”组合一线治疗晚期肝癌具有显著的生存获益和可耐受的安全性，中位总生存期（mOS）达到23.8个月，患者生存获益再创新高。所有获批肝细胞癌一线治疗适应症的方案中，“双艾”方案成为迄今为止获得最长中位OS研究数据的治疗方案^3-8。

根据GLOBOCAN 2022公布的数据，2022年全球新发肝癌病例约86.61万例，占所有恶性肿瘤的第6位；新增肝癌死亡病例约75.87万例，占所有恶性肿瘤的第3位⁹。

CARES-310研究是全球首个免疫检查点抑制剂联合小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肝细胞癌获得成功的Ⅲ期关键性临床试验。基于该研究结果，“双艾”组合于2023年初获得国家药监局（NMPA)批准用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。2021年4月，该适应症获得美国FDA孤儿药资格认定。

关于CARES-310研究

该研究由中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授牵头开展，全球13个国家/地区的95家中心共同参与。

期中研究结果表明1：“双艾”组合一线治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌具有显著的生存获益和可耐受的安全性。中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，将疾病进展及死亡风险降低 48.0%，中位总生存期（mOS）为22.1个月，死亡风险显著降低38%。此外，“双艾”治疗组客观缓解率（ORR）为25.4%（RECIST v1.1标准），中位至缓解时间（mTTR）为1.9个月，中位缓解持续时间（mDoR）14.8个月，可为更多肝癌患者带来肿瘤缓解和手术切除的可能性。安全性方面，“双艾”组合整体未出现新的不良事件信号，安全性可控，耐受性良好。

2024年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，CARES-310研究最终分析数据重磅公布，经随后16个月的进一步随访，“双艾”组合治疗组的中位总生存期达到23.8个月（对照组仅为15.2个月；HR=0.64，单侧p＜0.0001），逼近2年。“双艾”联合组的无进展生存期、客观缓解率和缓解持续时间也在长时间随访中保持稳定。且安全性数据与期中OS分析一致，未观察到新的安全性信号²。

关于卡瑞利珠单抗

卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡^®）是恒瑞医药自主研发的一款人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。卡瑞利珠单抗对PD-1具有高亲和力，在多种实体瘤治疗研究中可显著延长患者总生存期^10-12，目前已在中国获批9个适应症，涵盖肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种，为获批适应症和覆盖瘤种数量领先的国产PD-1产品。

关于阿帕替尼阿帕替尼（商品名：艾坦^®）是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。目前有3个适应症在中国获批，分别为单药用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌、联合卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。

关于恒瑞医药

恒瑞医药（股票代码：600276）创立于1970年，于2000年在上海证券交易所上市，在科技创新和国际化双轮驱动战略引领下，已发展成为一家专注研发、生产及推广高品质药物的创新型国际化制药企业。公司连续6年入选美国《制药经理人》杂志评选的全球制药企业50强榜单；连续3年进入国际知名咨询机构Citeline评选的全球制药公司管线规模TOP25，2024年公司排名跃升至第8位，再创中国药企排名新高。

公司始终把科技创新作为第一发展战略，聚焦抗肿瘤、代谢性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病等多个领域进行新药研发，目前累计研发投入超400亿元，已在中国获批上市17款1类创新药、4款2类新药，另有90多个自主创新产品正在临床开发，300余项临床试验在国内外开展。

公司稳步推进国际化战略，坚持自主研发与开放合作并重，在内生发展的基础上着力加强国际合作，目前正开展近20项创新药国际临床试验，实现了11项创新药海外授权。2024年5月，公司GLP-1类创新药组合实现海外许可，交易总额可高达60亿美元。

恒瑞医药将始终坚持“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，以“专注创新，打造跨国制药集团”为愿景，努力研制出更多新药、好药，服务健康中国，造福全球患者。

参考文献：

1.Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1133-1146.

2.Camrelizumab plus rivoceranib vs sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Final overall survival analysis of the phase 3 CARES-310 study. ASCO 2024:Poster abstract 4110.

3.Yau T, Park JW, Finn RS, et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised,multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 77–90.

4.Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2020;382: 1894–905.

5.Kelley RK, Rimassa L, Cheng A-L, et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised,phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 995–1008.

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7.Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar(IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma(ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990.

8.Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid.2022 Aug; 1(8): EVIDoa2100070.

9.Boora S, Sharma V, Kaushik S, et al. Hepatitis B virus-induced hepatocellular carcinoma: a persistent global problem. Braz J Microbiol

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10.Ren S, Chen J, Xu X, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Paclitaxel as First-Line Treatment for Advanced Squamous NSCLC (CameL-Sq): A Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2022 Apr;17(4):544-557.

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12. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Pemetrexed as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC: Extended Follow-Up of CameL Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2023 May;18(5):628-639.