恒瑞医药伊立替康脂质体（II）联合治疗晚期胰腺癌Ⅲ期研究登上《STTT》

近日，中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授和上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授共同牵头开展的一项伊立替康脂质体（Ⅱ）联合5-FU/LV二线治疗经吉西他滨治疗失败后局部晚期或转移性胰腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心Ⅲ临床研究全文发表于《自然》（Nature）杂志子刊、国际知名医学期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=40.8）¹。研究结果表明，伊立替康脂质体（Ⅱ）联合方案相较于对照组，胰腺癌患者死亡风险降低了37%。该研究（PAN-HEROIC-1）系中国首个取得成功的胰腺癌二线治疗Ⅲ期注册临床研究，为我国晚期胰腺癌患者二线治疗提供了新选择²。

研究背景

胰腺癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，起病隐匿、恶性程度高，多数患者确诊即为晚期，复发转移率高、死亡率高，患者5年生存率（<8%）远低于其他恶性肿瘤，2022年全球胰腺癌死亡病例46.74万例，在所有恶性肿瘤中占比排第6位³。目前局部晚期或转移性胰腺癌的临床治疗以化疗为主，但受制于药物有限且效果不够理想，患者面临总生存期短、生活质量低等巨大挑战，特别在二线及后线治疗中，临床需求亟待满足。

伊立替康作为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是多个经典化疗方案中的基石⁴。尽管伊立替康已经广泛应用于临床，但普通剂型的伊立替康很难避免其药物学特性所带来的疗效降低，副作用增多的风险⁴，增加了临床管理难度，降低了患者的依从性。如何保护药物有效成分，提高稳定性，成为伊立替康降毒增效的关键。

脂质体具有高效低毒、靶向给药等优势，已作为多种药物载体并在临床使用^5,6。基于脂质体的优良载药特性，恒瑞医药历经十余年，利用脂质体专利技术将伊立替康包裹进磷脂双分子层中，研制出了一种可被动靶向分布于瘤体的新制剂——盐酸伊立替康脂质体（Ⅱ）。其具有以下特性：

①通过独有的处方设计筛选和工艺开发，获得高载药量和高包封率的伊立替康脂质体，并具有优良的稳定性⁷。

②聚乙二醇化脂质体表面富集水化层，提供更好的空间阻隔，减少调理素吸附至脂质体表面，屏蔽网状内皮系统的识别和摄取，延长体内循环时间^8,9。

③通过控制脂质体的粒径<100nm，减少体内清除，延长体内滞留时间，并可更多渗透到肿瘤组织中，达到精准穿透至肿瘤部位的作用^10,11。

研究简介

基于国内胰腺癌二线治疗亟待满足的临床需求，秦叔逵教授和王理伟教授共同牵头开展的多中心，随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究（PAN-HEROIC-1）应运而生，旨在评估伊立替康脂质体（Ⅱ）+氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）对比安慰剂+5-FU/LV二线治疗吉西他滨治疗失败后的转移性胰腺癌的疗效和安全性，主要研究终点为总生存（OS）期，次要研究终点包括（PFS）期、客观缓解率（ORR）等。

PAN-HEROIC-1研究设计图

2018年1月至2021年5月期间，共纳入298例中国患者，按1:1随机接受伊立替康脂质体（Ⅱ）+5-FU/LV方案或安慰剂+5-FU/LV方案治疗，直至疾病进展或不耐受。OS数据分析截至2021年11月18日，中位随访时间为12.81个月。

主要研究终点方面，伊立替康脂质体（Ⅱ）组较安慰剂组的中位OS期延长2.4个月（7.39个月对4.99个月,HR 0.63，P=0.0019），死亡风险降低了37%。次要研究终点方面，伊立替康脂质体（Ⅱ）组相对安慰剂组将PFS期显著延长了2.73个月（4.21个月对1.48个月），疾病进展或死亡风险降低64%。安全性良好。

PAN-HEROIC-1研究由中国专家牵头开展，全国54家中心共同参与，入组人群均为中国患者，是基于中国国情设计的治疗方案，更贴近我国胰腺癌临床治疗实践。该研究表明伊立替康脂质体（II）联合5-FU/LV对比安慰剂联合5-FU/LV可显著延长患者总生存期（OS）¹。基于此研究，恒瑞医药自主研发的盐酸伊立替康脂质体注射液（II）（商标名：越优力^®）于2023年12月获批上市，联合5-FU和LV，用于既往经吉西他滨为基础的化疗治疗失败的不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者的治疗。伊立替康脂质体（Ⅱ）联合方案也被纳入2024版《中国临床肿瘤学会胰腺癌诊疗指南》I级专家推荐（IA类证据）¹²。

参考文献：

1.https://doi.org/10.1038/s41392-024-01948-4.

2.L. Wang, S. Qin, Y. Zhou, et al. ESMO 2022: LBA61.

3.WHO.Globocan 2022: Available at: https://gco.iarc.fr/today.

4.Kciuk M, et al. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4919.

5.Guimarães D, et al. Int J Pharm. 2021;601:120571.

6.Bozzuto G, Molinari A. Int J Nanomedicine. 2015;10:975-999.

7.Yang W, Yang Z , Fu J , et al. Biomater Sci. 2018;7(1):419-428.

8.Rommasi F,Esfandiari N.Nanoscale Res Lett. 2021;16(1):95.

9.D'souza AA, Shegokar R. Expert Opin Drug Deliv. 2016;13(9):1257-1275.

10.Danaei M, et al. Pharmaceutics. 2018;10(2):57.

11.Nong J, et al. Adv Drug Deliv Rev. 2022;184:114180.

12.中国临床肿瘤学会(CSCO) 胰腺癌诊疗指南2024