恒瑞创新药瑞卡西单抗III期研究结果再次荣登国际心血管权威期刊JACC

近日，由首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授牵头开展、全国62家中心共同参与的一项“瑞卡西单抗联合他汀类药物治疗非家族性高胆固醇血症”的全国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究（REMAIN-2）结果重磅发表在国际心血管领域权威期刊《美国心脏病学会杂志》（Journal of the American College of Cardiology）（JACC，IF=21.7，Q1）¹。这是REMAIN-2研究继入选2023年美国心脏协会（AHA）大会重磅摘要（LBA）后，再次获国际医学界认可，也是瑞卡西单抗继上个月REMAIN-1研究（单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常的Ⅲ期研究）问鼎JACC后，再次荣登该期刊。

REMAIN-2研究结果显示¹，在稳定接受他汀类药物治疗的非家族性高胆固醇血症患者中，与安慰剂相比，经瑞卡西单抗150mg每4周1次（Q4W）、300mg每8周1次（Q8W）和450mg每12周1次（Q12W）治疗24周后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均可显著降低达53.4%~62.2%（P均<0.0001），治疗48周后，LDL-C降幅仍保持稳定，达48.4%~64.0%（P均<0.0001）。研究期间安全性良好，无特殊安全性信号。

图1. REMAIN-2研究发表于《Journal of the American College of Cardiology》

研究背景

LDL-C升高是动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）发生和发展的主要危险因素。研究证实LDL-C每降低1.0mmol/L，重大心血管事件的风险降低约29%²。国内外指南均推荐LDL-C作为评估ASCVD危险性的重要指标和防控的首要干预靶点^3-5。然而在目前的治疗手段下，我国已患ASCVD人群中LDL-C控制达标率仅为6.8%5。2023年《中国血脂管理指南》推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂或（和）人类枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）抑制剂的达标策略⁵。

在此背景下，恒瑞医药自主研发了抗PCSK9人源化单克隆抗体——瑞卡西单抗。既往在高脂血症人群多次给药的研究已初步证实，在他汀作为背景治疗下瑞卡西单抗具有良好的有效性和安全性⁶。REMAIN-2研究旨在探讨瑞卡西单抗联合他汀类药物稳定治疗在非家族性高胆固醇血症患者的有效性和安全性。

研究方法

REMAIN-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究（NCT04885218）。经至少4周稳定种类和剂量他汀（伴或不伴其他降脂药）治疗后，研究纳入有明确ASCVD病史且空腹LDL-C≥1.8mmol/L、或无明确ASCVD病史且空腹LDL-C≥2.6mmol/L、且空腹TG≤5.6mmol/L的非家族性高胆固醇血症患者，随机接受皮下注射瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W、450mg Q12W或对应安慰剂治疗48周。

研究主要终点为与安慰剂相比，瑞卡西单抗治疗24周后，非家族性高胆固醇血症患者LDL-C相对于基线变化的百分比。研究关键次要终点包括与安慰剂相比，瑞卡西单抗治疗48周后LDL-C相对于基线变化的百分比、治疗24周和48周后其他关键血脂指标相对于基线变化的百分比、以及治疗24周和48周后LDL-C的达标率（达标定义为：随机时有明确ASCVD病史者LDL-C<1.8mmol/L，随机时无明确ASCVD病史者LDL-C<2.6mmol/L）。

图2. REMAIN-2研究设计

研究结果

在2021年7月至2023年5月期间，共有689例患者接受了研究用药（瑞卡西单抗组456例，安慰剂组233例），各治疗组完成52周研究的患者比例为87.2%~93.5%。患者的基线特征在各治疗组之间平衡良好（表1）。

表1. 患者基线特征

● 瑞卡西单抗联合稳定他汀类药物治疗显著降低LDL-C

研究结果表明，瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W治疗24周后，LDL-C相对于基线分别降低62.2%（95%CI:-65.7, -58.7）、59.2%（95%CI:-63.4,-55.1）和51.4%（95%CI:-55.4, -47.4）；与安慰剂组的差值分别为-62.2%（95%CI:-67.0, -57.4）、-59.7%（95%CI:-65.0,-54.4）和-53.4%（95%CI: -58.7,-48.2），具有统计学显著差异（p＜0.0001）（图3）。

瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W持续治疗48周后，LDL-C相对基线的降幅依然保持稳定，与安慰剂组的差值分别为-60.1%（95% CI:-67.7,-52.5）、-64.0%（95% CI:-71.0,-57.1）和-48.4%（95% CI:-55.1,-41.7），具有统计学显著差异（p＜0.0001）（图3）。

对年龄（＜65岁 vs ≥65岁）、BMI（＜24kg/m² vs ≥24kg/m²）、基线LDL-C水平（＜2.6mmol/L vs ≥2.6mmol/L）、是否伴随依折麦布治疗、基线时是否患有2型糖尿病、基线时是否有ASCVD病史等进行亚组分析，结果显示，与对应安慰剂组比较，瑞卡西单抗治疗24周后各亚组LDL-C相对于基线变化百分比降幅更大，结果与主要分析一致（图4）。

瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W治疗24周后，各组LDL-C达标率为85.8%~94.5%，随机时有或无明确ASCVD病史者达标率相似（分别为84.4%~94.3%和87.8%~95.0%），而各安慰剂组LDL-C达标率仅为13.9%~15.9%。瑞卡西单抗各组治疗48周后，LDL-C达标率仍保持在82.1%~85.1%的水平，各安慰剂组达标率为12.3%~17.2%。（表2）

图3. 瑞卡西单抗治疗48周LDL-C下降水平

图4 瑞卡西单抗治疗24周后不同亚组患者LDL-C下降水平

表2 瑞卡西单抗治疗后LDL-C达标百分比

● 瑞卡西单抗联合稳定他汀类药物治疗有效降低ApoB、non-HDL-C、Lp(a)等关键血脂指标

与安慰剂治疗相比，瑞卡西单抗治疗24周和48周后，其他次要终点指标相对于基线的降低幅度也更为明显，包括non-HDL-C（非高密度脂蛋白胆固醇）、ApoB（载脂蛋白B）、TC/HDL-C（总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇）、ApoB/ApoA1（载脂蛋白B/载脂蛋白A）、Lp(a)（脂蛋白a）（表3）。

表3. 瑞卡西单抗治疗24周和48周后各血脂指标变化

● 瑞卡西单抗联合稳定他汀类药物治疗安全性、耐受性良好

安全性方面，瑞卡西单抗组治疗相关的不良事件发生率较低，与安慰剂组相当。整体耐受性良好且安全性可控。

总结

REMAIN-2研究结果证实，在长达48周的治疗期内，瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W联合稳定他汀类药物治疗在血脂控制不佳的非家族性高胆固醇血症患者中均可显著降低LDL-C及其他关键血脂指标，整体安全性、耐受性良好。

患者有望从更低的给药频次和更高的依从性中获益，实现LDL-C的长期、稳定的控制。瑞卡西单抗联合降脂药治疗有助于提升LDL-C的控制达标率，有望实现ASCVD的有效预防，为患者提供新的治疗选择。

参考文献：

[1] Sun, Y, Lv, Q, Guo, Y. et al. Recaticimab as Add-On Therapy to Statins for Nonfamilial Hypercholesterolemia: The Randomized, Phase 3 REMAIN-2 Trial. JACC. 2024 Nov, 84 (20) 2037–2047.

[2] Cholesterol Treatment Trialists C, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670–1681.

[3] Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the managementof blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139:e1082–e1143.

[4] Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41:111–188.

[5] Joint Committee on the Chinese Guidelines for Lipid Management. Chinese guidelines for lipid management (2023). Chin Circ J. 2023;38:237–271.

[6] Xu M, Zhu X, Wu J, et al. PCSK9 inhibitor recaticimab for hypercholesterolemia on stable statin dose: a randomized, double-blind, placebo controlled phase 1b/2 study. BMC Med. 2022;20:13.