恒瑞创新药阿帕替尼联合DEB-TACE治疗不可切除肝癌研究登上《自然》子刊 STTT

近日，郑州大学第一附属医院韩新巍和段旭华教授团队一项DEB-TACE联合阿帕替尼对比单独DEB-TACE治疗不可切除肝细胞癌的随机、前瞻性多中心III期研究结果在《自然》（Nature）杂志子刊、国际知名医学期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）(STTT，IF：40.8)在线发布^[1]，第一作者段旭华教授，共同一作李浩教授，通讯作者韩新巍教授，共同通讯任建庄教授。该研究结果显示，相较于单独经动脉药物洗脱微球化疗栓塞术（DEB-TACE），DEB-TACE联合阿帕替尼治疗不可切除肝细胞癌(uHCC)显著改善患者的无进展生存期(PFS)，同时安全性良好，不良事件的发生率相似。

韩新巍和段旭华教授团队研究发表于STTT

01 研究背景

肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在肿瘤相关死亡率中排名第三，具有发病隐匿性高、恶性程度高、死亡率高等特点^[2]。大多数HCC患者初诊时即为中晚期，预后较差。经动脉化疗栓塞(TACE)是中晚期HCC患者最常用的治疗方式之一^[3,4]。然而，常规TACE(cTACE)触发的缺氧肿瘤微环境可能通过诱导缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)/血管内皮生长因子(VEGF)信号转导，增加肿瘤血管生成、复发和转移的风险^[5,6]。因此，抑制肿瘤组织中VEGF的表达及其相关通路，可有效减少cTACE术后的肿瘤血管生成，提高TACE的疗效^[7,8]。cTACE的另一种替代方法是使用药物洗脱珠(DEBs)，其作为TACE中的一种创新的药物传递系统(DEB-TACE)，与cTACE相比，可以携带两倍剂量的化疗药物，并逐渐释放，使肿瘤持续暴露在化疗药物下，有效控制肿瘤生长^[9,10]。

阿帕替尼是一种选择性靶向VEGF受体-2(VEGFR-2)的分子靶向药物，阿帕替尼通过抑制cTACE诱导的肿瘤微环境中的血管生成，在治疗兔VX2肝肿瘤以及HCC患者中显示出与TACE的协同作用^[11-13]。并且，多项研究证明阿帕替尼对晚期HCC有效^[14-16]。

这项III期试验旨在评估DEB-TACE联合阿帕替尼与DEB-TACE单药治疗在uHCC患者中的疗效和安全性。

02 研究设计

该研究为一项III期多中心、随机对照、开放标签临床研究，于2021年1月到2022年6月在中国的12家医院开展。研究纳入根据中国《原发性肝癌诊疗规范指南》^[17]，基于活检、细胞学或诊断成像(动态增强CT或MRI)的uHCC患者。参与研究的受试者被1:1随机分配到单独DEB-TACE组和DEB-TACE联合阿帕替尼组。受试者在每个研究中心接受标准的DEB-TACE治疗。聚乙烯醇栓塞微球(100-300μm或300-500μm)含40-60mg阿霉素或表阿霉素缓慢注射到肿瘤供血动脉中，在不完全栓塞的情况下，可另外使用350-560μm聚乙烯醇(PVA)颗粒或350-500μm空白微球。DEB-TACE联合阿帕替尼组中，阿帕替尼在首次DEB-TACE后3-5天开始口服，初始剂量为500mg QD，若患者发生3级及以上不良反应，剂量减少到250mg QD、暂停使用或停止使用。

03 研究结果

2021年1月1日至2022年6月30日，共纳入243例符合标准的uHCC患者。疗效分析集中DEB-TACE组121例，DEB-TACE联合阿帕替尼组122例。安全性分析集中DEB-TACE组115例，DEB-TACE联合阿帕替尼组113例。

图1.患者流程图

1.临床疗效

至2023年7月1日(数据截止)，DEB-TACE组的中位随访时间为24.3个月，DEB-TACE联合阿帕替尼组为23.9个月(p=0.81)。相较单独DEB-TACE，DEB-TACE联合阿帕替尼能够显著延长患者总生存期OS(23.3个月[95%CI：20.7-29.6] vs. 18.9个月[95%CI：17.9-20.1]，p<0.001)和PFS(7.1个月[95%CI：6.6–8.3] vs. 5.2个月[95%CI：5.0–5.9]，p<0.001)。

按巴塞罗那（BCLC）分期分层的受试者也显示了类似的结果。BCLC B分期患者，DEB-TACE联合阿帕替尼对比单独DEB-TACE，显著延长中位OS(28.4个月[95% CI：24.2-32.7] vs. 24.2个月[95% CI：17.0-31.4]，p=0.034)和中位PFS(8.4个月[95% CI：6.7-10.1] vs. 6.0个月[95% CI：5.5-6.5]，p<0.001)。BCLC C分期患者，DEB-TACE联合阿帕替尼同样显著延长了中位OS(19.5个月[95% CI：17.0-22.1] vs. 17.7个月[95% CI：16.1-19.3]，p=0.012)和中位PFS(6.6个月[95% CI：5.5-7.7] vs. 4.9个月[95% CI：4.5-5.3]，p=0.018)。

图2.两组总体患者(a,b)、BCLC B期患者(c,d)和BCLC C期患者(e,f)病变病例的OS(a,c和e)和PFS(b,d和f)的KM曲线

2.安全性

安全性方面，DEB-TACE相关的不良事件(AEs)，在两组中都相似。没有因阿帕替尼治疗中断的情况。

04 研究结论

DEB-TACE联合阿帕替尼在uHCC患者中表现出优于单独DEB-TACE的PFS，表现出可接受的安全性和耐受性。DEB-TACE联合阿帕替尼有望成为uHCC患者的一种新的治疗选择。

参考文献：

[1] Duan X, Li H, Kuang D, et al. Comparison of drug-eluting bead transarterial chemoembolization combined with apatinib versus drug-eluting bead transarterial chemoembolization for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized, prospective, multicenter phase III trial. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):304. Published 2024 Nov 13.

[2] Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 74, 229–263 (2024).

[3] Forner, A., Reig, M. & Bruix, J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 391, 1301–1314 (2018).

[4] Sieghart, W., Hucke, F. & Peck-Radosavljevic, M. Transarterial chemoembolization: modalities, indication, and patient selection. J. Hepatol. 62, 1187–1195 (2015).

[5] Carmeliet, P. & Jain, R. K. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 407, 249–257 (2000).

[6] Yamaguchi, R. et al. Expression of vascular endothelial growth factor in human hepatocellular carcinoma. Hepatology 28,68–77 (1998).

[7] Pesapane, F., Nezami, N., Patella, F. & Geschwind, J. F. New concepts in embolotherapy of HCC. Med Oncol. 34, 58 (2017).

[8] Li, X., Feng, G. S., Zheng, C. S., Zhuo, C. K. & Liu, X. Expression of plasma vascular endothelial growth factor in patients with hepatocellular carcinoma and effect of transcatheter arterial chemoembolization therapy on plasma vascular endothelial growth factor level. World J. Gastroenterol. 10, 2878–2882 (2004).

[9] Varela, M. et al. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: efficacy and doxorubicin pharmacokinetics. J. Hepatol. 46, 474–481 (2007).

[10] Golfieri, R. et al. Randomised controlled trial of doxorubicin-eluting beads vs conventional chemoembolisation for hepatocellular carcinoma. Br. J. Cancer 111, 255–264 (2014).

[11] Duan, X. et al. Transcatheter arterial chemoembolization plus apatinib with or without camrelizumab for unresectable hepatocellular carcinoma: a multicenter retrospective cohort study. Hepatol. Int 17, 915–926 (2023).

[12] Ju, S. et al. Drug-eluting bead transarterial chemoembolization followed by apatinib is effective and safe in treating hepatocellular carcinoma patients with BCLC stage C. Clin. Res Hepatol. Gastroenterol. 46, 101859 (2022).

[13] Zhou, C. et al. Combining transcatheter arterial embolization with iodized oil containing Apatinib inhibits HCC growth and metastasis. Sci. Rep. 10, 2964 (2020).

[14] Qin, S. et al. Apatinib as second-line or later therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma (AHELP): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 6, 559–568 (2021).

[15] Zheng, Z. et al. Efficacy and safety of Apatinib in advanced hepatocellular carcinoma: A multicenter real world retrospective study. Front Pharm. 13, 894016 (2022).

[16] Hou, Z. et al. Apatinib as first-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a phase II clinical trial. Ann. Transl. Med. 8, 1047 (2020).

[17] Zhou, J. et al. Guidelines for diagnosis and treatment of primary liver cancer in China (2017 Edition). Liver Cancer 7, 235–260 (2018).