2024 SABCS口头报告︱恒瑞创新药吡咯替尼一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌研究数据更新亮相

2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月10日至13日在美国圣安东尼奥举行。期间，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔的一项III期临床研究——PHILA研究亮相全体大会环节（General Session）（摘要号：GS1-03），徐兵河院士在主会场进行了精彩的口头汇报，引起了业内的广泛关注。

此次大会公布了延长两年随访后的无进展生存期（PFS）最终分析。更新结果显示^[1]，与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛为HER2阳性、晚期未经系统治疗的转移性乳腺癌患者提供了显著的PFS获益，并且转化为潜在的总生存期（OS）获益。

2024 SABCS现场图：徐兵河院士进行口头报告

01研究背景

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15-20%，具有侵袭性强、早期易复发或转移、晚期阶段进展迅速的特征^[2]。抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌的治疗基础，临床证据显示，双靶抗HER2治疗具有协同机制，相比单靶抗HER2治疗对HER2信号通路的抑制效果更强^[3]。

吡咯替尼是恒瑞医药自主研发并拥有知识产权的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是中国首个自主研发的抗HER1/HER2/HER4靶向药。基于PHILA研究^[4]，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛已获批HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗适应症，证实了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛的大小分子联合双靶治疗方案可以为此类患者带来获益。

02 研究设计

PHILA研究为一项随机、双盲、多中心，安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究纳入HER2阳性、晚期未经系统治疗的转移性乳腺癌患者，随机1:1分至试验组（PyroHT）和对照组（HT），主要研究终点为研究者评估的PFS。

图1. PHILA研究设计

03 研究结果

2019年5月6日至2022年1月17日，全国40家中心共入组590例患者。中位随访时间为15.5个月。结果显示^[5]，PyroHT组和HT组研究者评估的中位PFS分别为24.3 vs 10.4个月（HR=0.41，95% CI：0.32-0.53；p<0.001），差异具有统计学显著性，达到了预设的研究终点。

2023年10月31日，PHILA研究的分析结果发表于《英国医学杂志》(The BMJ，IF=105.7)，这是乳腺癌领域中国自主研发药物临床研究刊登的影响因子最高的国际期刊^[5]。

图2. 研究者评估的PFS（第一次期中分析）

此次数据截止时间为2024年4月30日^[1]。PyroHT组与HT组的中位随访时间分别为35.7和34.3个月。相比第一次期中分析时发生67%预期事件数，本次PFS最终分析发生在410事件数时进行，PyroHT组和HT组分别有166例（55.9%）和242例（82.6%）研究者评估的PFS事件。同时，还公布了OS随访数据，并更新了安全性结果。

1．临床疗效分析

结果显示，PyroHT组和HT组研究者评估的中位PFS分别为22.1 vs 10.5个月（HR=0.44，95% CI：0.36-0.53；p<0.0001）。与HT组相比，PyroHT组的研究者评估的PFS在最终分析中维持了获益。

图3. 研究者评估的PFS（最终分析）

亚组分析显示，PyroHT组在关键亚组中均有PFS获益趋势。与HT组相比，无论既往接受过（新）辅助曲妥珠单抗治疗（HR=0.26，95%CI：0.14-0.46）或未接受过（新）辅助曲妥珠单抗治疗（HR=0.46，95%CI：0.37-0.57），PyroHT组的PFS获益均更显著；无论辅助治疗后12≤无治疗间隔（TFI）<24个月（HR=0.21，95%CI：0.11-0.43）或TFI≥24个月（HR=0.53，95%CI：0.37-0.75），PyroHT组的PFS获益均更显著。

图4. 亚组分析-森林图

图5. 亚组分析-（新）辅助阶段曲妥珠单抗经治

图6. 亚组分析-辅助治疗后无治疗间期

与HT组相比，PyroHT组的OS显示出获益优势（HR=0.64，95%CI：0.46-0.89；单侧p=0.0038）。PyroHT组和HT组的1年、2年、3年和4年OS率分别为96.6% vs 94.5%、88.7% vs 84.1%、80.9% vs 72.4%和74.5% vs 64.3%。

图7. OS结果

2．安全性

安全性方面，与期中分析一致，未观察到新的安全性信号。

04 小结

经过延长随访后，更新结果显示，与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛提供了显著的PFS获益，并且转化为潜在的OS获益。此外，无论既往是否曲妥珠单抗经治，均有显著的PFS获益,这进一步证明了PyroHT方案作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的治疗策略。此次更新的结果也是目前公布的HER2阳性晚期乳腺癌III期临床研究一线治疗中的最长PFS中位值。

此外，近期发布的中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）中，一线治疗优先推荐已将吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛的大小分子联合方案证据级别由IB调整为IA^[6]。一项网状meta研究(网状Meta分析证据等级相较传统Meta分析更高)显示^[7]，PyroHT方案在现有的晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗方案中，PFS和客观缓解率（ORR）排名第一的概率最高。

参考文献：

[1] Xu BH, Yan M, Ma F, et al. 2024 SABCS. GS1-03.

[2] Ross JS, Slodkowska EA, Symmans WF, et al. Oncologist 2009;14:320-68.

[3] Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-92. Department of Oncology, The First Hospital of Jilin University, Changchun, China

[4] Xu BH, Yan M, Ma F, et al. 2022 ESMO. Abstract LBA19.

[5] Xu BH, Yan M, Ma F, et al. BMJ 2023;383:e076065.

[6] 中华肿瘤杂志. 2024;46(12):1-28.

[7] LX Li, Y Wu, B Lan, et al. Cancer Innovation. 2024;3:e126.