抗肿瘤治疗进入新时代 胃癌化疗市场不甘寂寞

默沙东(MSD)公司近日宣布，美国FDA已经接受审查其补充生物制剂许可申请，使用抗PD-1疗法派姆单抗(Pembrolizumab，Keytruda)治疗已经接受两种或更多种化疗方案的复发或晚期胃癌或胃食管连接腺癌患者。其与江苏恒瑞早年自主研制的甲磺酸阿帕替尼片一样，都是靶向药物在胃癌治疗领域的重大进展。这对我国总体280亿元规模的胃癌化疗市场有何启示？

据2017年4月在北京召开的第12届国际胃癌大会上披露，中国胃癌每年新发现病例约为68万例，占全球发病总数的一半左右。中国大部分胃癌患者确诊时，病情已经进入中晚期；是临床上极为棘手的恶性肿瘤。

据报道40岁以上是胃癌的高发人群，不健康的生活饮食习惯是胃癌发生的重要危险因素。加大健康管理、提倡健康生活方式，推动新药上市，是《中国防治慢性病中长期规划》的重要举措之一。

抗肿瘤治疗进入新时代

全球抗肿瘤治疗已进入精准医疗时代，从而推动了市场的快速发展。按照美国版的精准医疗计划，抗肿瘤治疗领域精准医学的关键是基因测序、肿瘤、个性化；化疗药物已成为临床中的重要品类。

近两年，美国FDA批准的治疗胃癌的药物极少，医学界也感到无可奈何。

而就在昨天(5月24日)，默沙东公司宣布，其抗PD-1疗法派姆单抗(Pembrolizumab，Keytruda)治疗已经接受两种或更多种化疗方案的复发或晚期胃癌或胃食管连接腺癌补充生物制剂许可申请通过了美国FDA的优先审评。

这是继2014年4月FDA批准礼来公司抗体药物雷莫芦单抗(Ramucirumab，Gyramza)上市后的又一个生物工程药物。雷莫芦单抗是一个用于特异性阻断血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)及下游血管生成相关通路的人源化单克隆抗体，用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。然而美国FDA近五年却没有批准治疗胃癌的小分子新药上市。

值得欣慰的是，江苏恒瑞医药自主研制成功了国家1.1类新药甲磺酸阿帕替尼片，于2014年11月3日获得国家食药监总局(CFDA)颁发的新药证书和生产注册。阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是晚期胃癌标准化疗失败后，明显延长生存期的单药。这是我国抗肿瘤领域取得的又一重大突破，也给晚期胃癌的靶向药物治疗市场增添了新的活力，胃癌患者迎来了东方的曙光。

胃癌化疗市场不甘寂寞

根据世界卫生组织公布的全球统计报告，世界胃癌年发病率为13.86/10万人，仅次于肺癌，居第二位。我国是胃癌的高发地区。最新统计数据显示，中国胃癌每年新发现病例约为68万例，同比2012年公布的44.65万例，年平均增长率超过了13%。中国胃癌死亡率是欧美发达国家的4～8倍。是当前危害我国人民身体健康的重大疾病。

胃癌是一种从胃组织中开始病发、多年缓慢发展的癌症。迄今为止，胃癌的病因未阐明，幽门螺杆菌感染、亚硝基化合物和高亚硝酸盐和二羰基化合物，以及真菌和遗传基因是影响胃癌发生的重要因素。随着全球老龄化社会的发展趋势、以及在人类饮食结构和生态环境的影响下，导致了胃癌发生率的居高不下。国外预计到2025年，全球癌症新增病例将上升至1900多万。而亚洲国家的癌症状况不容小觑，将成为增长的焦点。中国沿海城市地区及西北地区胃癌发病率较高；因此对于胃癌必须引起足够重视，也是全球医学界努力攻关的重要课题。

随着新药的上市和组合化疗的推进，我国近年来癌症死亡率呈现出逐年下降的趋势；其中男性每年下降21.4%，女性每年下降了21.1%。但是，中国人口基数巨大和人口老龄化，仍是拉动抗肿瘤药物市场的动力。专家预测到2030年，中国年新增癌症病例将超过500万，年死亡病例达386万。恶性肿瘤治疗领域仍是倍受瞩目的市场。

魔与道的持续较量

近几年来，在中国《胃癌规范化诊疗指南》发布后，胃癌化疗市场发生了一定的变化。在传统的以铂类、氟尿嘧啶及其类似物的同步放化疗基础上，提出了新的辅助化疗、术后辅助化疗和姑息性化疗多种方案。

据米内网中国城市公立医院化学药终端监测分析系统(简称HDM系统)数据显示，2016年国内重点城市公立医院抗肿瘤和免疫调节剂用药市场已达239亿元，同比上年增长了10.30%，其中胃癌化疗药物市场为65.56亿元，同比上年增长率为12.24%，占据了重点城市公立医院抗肿瘤和免疫调节剂用药市场的27.43%，林林总总已有20多个化药用于胃癌的治疗。预测国内胃癌化疗总体市场已达到280亿元规模。

目前，用于治疗胃癌主要品种由多西紫杉系列、氟尿嘧啶衍生物、铂类、抗肿瘤抗生素类、喜树碱衍生物，以及亚叶酸类药物构成；新进入这一领域的抗体类药物和小分子靶向药物是极为吸人眼球的品种。

抗肿瘤靶向小分子药物和生物技术药已成为全球抗癌市场的主流，但在胃癌治疗领域仍是少得可怜，目前仅有的靶向药物是罗氏公司的曲妥珠单抗、礼来的雷莫芦单抗(Cyramza)、中国恒瑞的阿帕替尼。

胃癌化疗市场略显青涩

众所周知，胃癌早期症状不典型、隐匿性较强，大多数胃癌源于胃的最内层(粘膜)的细胞。而在中国胃镜常规检查也远未得到普及和和足够的重视。

数据显示，国内约60%～80%的患者就诊时已到了中晚期，手术后效果极不理想，且预后极差，在缺乏有效的药物治疗的情况下，人们对中晚期胃癌的联合治疗仍然表现出无奈。而老年人是胃癌人群主体，其总体平均生存时间小于1年，其5年存活率不足20%。

在人类与恶性肿瘤斗争中，胃癌是临床上难治的疾病。多年来，临床上多采取综合治疗的原则，主要分为手术治疗、放射治疗和化学药物治疗及传统中医药治疗。尤其是对于胃癌术前或术后均建议采用基础的同步放化治疗，但是实际上药物治疗和术后化疗药物仍表现出不如人意。

多年来，胃癌临床治疗药物是个青涩的市场。人类进入21世纪才有了一定的进步，在传统的氟尿嘧啶、顺铂、表阿霉素的基础上迈出了一大步，形成了目前临床上常用的口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯类药物卡培他滨、顺铂的新衍生药物奥沙利铂和紫杉系列药物和交替性、差异性疗法。其中卡培他滨-顺铂在胃癌完全切除术后治疗市场上占据重要地位。随着靶向药物的上市，新的“鸡尾酒式”疗法将达到异曲同工的作用。

胃癌治疗药物替吉奥快速增长

抗胃癌药物治疗市场中，抗代谢类药物氟尿嘧啶系列是化疗中的基础用药。国内重点城市公立医院使用的主要品种有替吉奥胶囊及片剂、卡培他滨片剂、氟尿嘧啶制剂、替加氟制剂、去氧氟尿苷胶囊、复方氟尿嘧啶口服液、尿嘧啶替加氟片剂、卡莫氟片剂等。

氟尿嘧啶是20世纪60年代合成的第一代抗代谢药，也是目前应用广泛的抗肿瘤药物，推动着氟尿嘧啶系列药物的换代产品进入市场，是胃癌化疗中的基础药物。

据HDM系统数据显示，2016年国内重点城市公立医院氟尿嘧啶类用药市场已超过了15.02亿元，同比上一年增长了13.44%。氟尿嘧啶系列药物中居首位的是替吉奥，以50%的份额成为这一类药物中的领头羊。

替吉奥是氟尿嘧啶衍生物口服剂，是由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾组成。1999年日本批准日本大鹏公司研制开发的替吉奥治疗晚期胃癌，随后扩展用于头颈部癌症、结直肠癌和非小细胞肺癌化疗。日本大鹏的替吉奥胶囊已在中国注册，商品名为“爱斯万”。目前，绝大多数治疗胃肠道肿瘤的标准方案中均包含氟尿嘧啶及其衍生物。临床数据表明，替吉奥在晚期消化系统恶性肿瘤的化疗中，有80%以上的病例使用替吉奥，治疗有效率达44.6%，是安全有效的抗实体癌口服药物。

2014年，CFDA批准福州海王福药制药的替吉奥片剂注册。目前，国产替吉奥已由山东新时代药业、齐鲁制药、江苏恒瑞医药和福州海王福药制药等4家垄断。

据HDM系统数据显示，2016年国内重点城市公立医院替吉奥用药金额7.49亿元，同比上一年增长了11.27%；其中胶囊剂占据了99.96%，片剂为0.04%；国内等级医院替吉奥总体市场已达到26.65亿元规模。

国产替吉奥以84.42%的份额主导了市场，其中山东新时代药业的替吉奥胶囊维康达占据了45.35%，江苏恒瑞医药的替吉奥胶囊艾奕占据了22.95%，齐鲁制药的替吉奥胶囊占据了16.08%。而进口药物是日本大鹏药品的爱斯万，占据了15.58%。数据显示，江苏恒瑞和齐鲁制药呈现出持续增长态势。

卡培他滨抢仿热潮获益

卡培他滨是瑞士罗氏公司开发的新一代口服氟尿嘧啶类抗肿瘤药物。1998年4月获得FDA批准上市，商品名为Xeloda(希罗达)。适用于不能手术的晚期或转移性胃癌的一线治疗。1999年11月进入中国临床。2013年9月16日，FDA批准梯瓦的卡培他滨口服化疗首仿药在美国上市。卡培他滨在中国的专利于2013年12月17日到期，从而带动了国内卡培他滨的仿制市场。

随着国内卡培他滨的仿制热潮的掀起，2012年江苏恒瑞医药股份卡培他滨片剂率先获得注册；2013年12月CFDA批准齐鲁制药卡培他滨片剂的注册，2014年12月批准正大天晴药业集团的卡培他滨片剂的注册。迄今为止，国内由一家进口药，3家国产药垄断了卡培他滨市场。

据HDM系统数据显示，2016年国内重点城市公立医院卡培他滨用药金额6.11亿元，同比上一年增长了13.64%。随着国产卡培他滨的上市，将逐渐打破了原研药希罗达的一统天下的局面。

2016年国内重点城市公立医院市场中，罗氏公司的希罗达占据了72.24%，比上一年下降了10个百分点，由3家国产卡培他滨厂商所占据，江苏恒瑞的品牌艾滨占据了11.09%的份额，齐鲁制药的品牌卓仑占占据了9.19%的份额，正大天晴的品牌首辅占据了7.47%的份额。预测2017年3个国产品牌处于持续增长的局面。

靶向治疗药物渐露头角

《柳叶刀肿瘤学》杂志报道，迄今为止，晚期胃癌患者预后较差，仍缺少一些有效治疗的新方案，治疗需求远未被满足。目前，国内胃癌药物治疗市场的靶向药物是罗氏曲妥珠单抗、江苏恒瑞阿帕替尼。

2010年10月，美国FDA批准了罗氏/基因泰克公司的曲妥珠单抗联合由氟尿嘧啶和顺铂或卡培他滨和顺铂用于治疗表皮生长因子受体-2表达过度(HER2阳性)胃癌。2012年CFDA批准曲妥珠单抗用于HER2阳性转移性胃癌的一线治疗，使晚期胃癌治疗有了新的选择。但是胃癌HER2阳性率差异很大，一般认为仅占胃癌人群的20%左右，另一方面抗体类药物的价格昂贵，多数人难以承受。因此，对于靶向治疗药物的开发仍是重要的课题。

2014年10月17日，江苏恒瑞医药股份有限公司自主研制的国家1.1类新药“甲磺酸阿帕替尼片”获批上市。从而使胃癌靶向治疗药物领域进入新时代，这是我国在肿瘤治疗领域创新发展方面取得的又一重大突破。

据HDM系统数据显示，2016年国内重点城市公立医院胃癌靶向药物阿帕替尼达到了6915万元，同比上一年增长了18.37%，取得良好的开端。

阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是晚期胃癌标准化治疗失败后，疗效最好的单药。同时，阿帕替尼是胃癌靶向药物中唯一的口服制剂，将极大地提高患者治疗的依从性。

阿帕替尼是一个全新小分子靶向药物，通过抑制肿瘤血管生成，从而作用于癌细胞，能够显著延长晚期胃癌患者的生存期，同时大大减低患者费用。阿帕替尼是国家“十一五”、“十二五”重大新药创制专项，恒瑞公司拥有4项发明专利，其中2项全球专利。

随着江苏恒瑞阿帕替尼的问世，胃癌治疗市场已形成了阿帕替尼、卡培他滨、替吉奥、奥沙利铂、伊立替康和多西紫杉和曲妥珠单克隆抗体等新的组合格局，使胃癌和晚期胃癌患者有了希望。

随着全球新药研究开发进程的不断加速，临床用药日趋完善，尤其是抗胃癌、肠癌靶向药物已成为砸向世界医药市场的重锤。抗肿瘤药物是一个炙手可热的品类，在人体差异性、种族差异性和不同肿瘤特点等多种因素影响下，远远不能满足治疗市场的需求。多种药物在各类肿瘤和不同阶段的治疗中发挥着特异性的作用。