我院余雅梅/陈强团队和宗志勇团队在Nature Communications发文，揭示新型细菌防御系统的抗噬菌体机制

近日，四川大学生物治疗全国重点实验室余雅梅/陈强研究员团队和我院感染性疾病中心宗志勇教授团队在《Nature communications》发表题为“A bacterial defense system targeting modified cytosine of phage genomic DNA”的文章，首次系统鉴定并深入解析了一种新型细菌防御系统，该系统能够特异性识别并切割含有5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）或5-糖基化羟甲基胞嘧啶（5ghmC）的DNA，从而特异性清除包括T偶数噬菌体在内的胞嘧啶被修饰的噬菌体。

在细菌与噬菌体漫长的进化博弈中，双方不断演化出复杂的攻防策略，细菌通过限制-修饰（restriction–modification，RM）系统，甲基化自身DNA并切割未修饰的外来DNA以抵御噬菌体入侵，而T偶数噬菌体将自身基因组的胞嘧啶替换为修饰的5hmC和5ghmC，以逃避细菌RM系统的识别与切割。研究团队将该系统命名为CMoRE (Cytosine Modification R‌estriction Endonuclease)。该研究深入揭示了细菌与噬菌体之间围绕 DNA 修饰所展开的一场激烈“伪装”与“反伪装”博弈，这一现象充分反映了在进化压力的持续驱动下，分子层面所迸发出的创新性机制。

研究团队对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中的CMoRE系统进行了抗噬菌体活性检测，发现其能有效抵御T2、T4、T6等T偶数噬菌体的感染，进一步的生化实验表明，CMoRE能够特异性降解含有5-羟甲基胞嘧啶或5-葡萄糖基化羟甲基胞嘧啶的DNA，而对含有普通胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶的DNA则无活性。电泳迁移率变动实验证实，CMoRE对前两种修饰DNA具有更高的结合亲和力，这解释了其底物特异性的分子基础。

研究团队解析了来自两个菌种的CMoRE的高分辨率晶体结构，发现该系统由N端GIY-YIG核酸酶结构域和C端修饰感应结构域组成，并形成四聚体。与其它GIY-YIG家族成员相比，CMoRE具有特征性的“GIYxY-YIG”基序和一个富含负电荷自抑制片段。突变实验证实，自抑制片段像“安全栓”一样，通过电荷排斥作用阻止酶与宿主DNA结合，从而避免自身免疫。

CMoRE的晶体结构与作用机制。

研究团队通过生物信息学分析，发现CMoRE系统在细菌和古菌中分布广泛，且均具有上述独特的“GIYxY-YIG”基序和负电自抑制片段，因此代表了一类新的GIY-YIG家族成员。该系统工作机制的阐明不仅加深了人们对细菌与噬菌体军备竞赛的理解，其高度特异性识别5-羟甲基胞嘧啶的特性，也为哺乳动物表观遗传学研究和肿瘤监测中的基因组5-羟甲基胞嘧啶测序提供了极具潜力的新型工具。

这项研究由四川大学生物治疗全国重点实验室余雅梅/陈强研究员团队与华西医院感染性疾病中心宗志勇教授团队联合完成，生物治疗全国重点实验室博士研究生刘睿和华西医院泌尿外科博士后唐冬梅为本文第一作者，四川大学为该研究唯一完成单位。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68792-8