Nature：绕过免疫检查点IL-18BP限制 IL-18免疫治疗再获进展

细胞因子是一种分泌蛋白，可用于肿瘤的免疫治疗。但因其治疗的特异性不理想，且可能产生毒性，所以临床应用有限。IL-18是IL-1细胞因子家族成员，可激活先天淋巴细胞和T细胞。由于IL-18能够诱导免疫细胞的增殖并增强其活性，近年来其在抗肿瘤方面的作用被广泛研究。

2020年6月24日，耶鲁大学医学院Aaron M.Ring课题组在《Nature》在线发表题为“IL-18BP is a secreted immune checkpointand barrier to IL-18 immunotherapy”的研究性论文。该研究发现，肿瘤微环境（TME）中产生的IL-18BP可作为“分泌型免疫检查点”，限制IL-18免疫治疗的疗效。因此，作者设计了一种不会被 IL-18BP 抑制的 IL-18（decoy-resistant IL-18，DR-18），抗肿瘤效果显著。

doi:10.1038/s41586-020-2422-6

研究者发现IL-18R和IL-18BP在TME中普遍表达。为研究其功能，他们将MC38肿瘤移植到野生型C57BL/6小鼠或Il18bp−/−小鼠中，并用mIL-18或载体对其进行治疗。mIL-18对野生型小鼠的肿瘤生长没有影响，但能显著抑制Il18bp−/−小鼠的肿瘤生长。因此作者认为，IL-18BP可作为免疫检查点阻断IL-18的功能。

据此，研究者设计了了超过2.5亿个mIL-18突变体，使用酵母表面展示技术，利用IL-18BP和IL-18Rα对它们进行定向选择及反选择，最终获得仅结合IL-18Rα而对IL-18BP亲和力极低的突变体，即DR-18。

图片来源：Nature

小鼠结肠癌和黑色素瘤模型的研究结果表明，DR-18的肿瘤抑制作用优于IL-18和PD-1抗体。DR-18与PD-1联合应用时疗效最佳，可以使大多数小鼠肿瘤完全消退。但是，在IL-18R敲除鼠中DR-18不影响肿瘤的生长。

那么，DR-18是如何在肿瘤免疫治疗中发挥作用的呢？研究者进行了抗体介导的耗竭研究。结果表明，在小鼠结肠癌和黑色素瘤肿瘤模型中，CD8+T细胞和（或）CD4+T细胞耗竭可抑制DR-18的作用。因此，DR-18的抗肿瘤作用是由T细胞介导的。

为了进一步研究DR-18对TME的影响，研究者对上述模型进行了单细胞RNA测序。结果表明，DR-18处理后，CD8+T细胞中效应分子(Ifng、Prf1和Gzmb)转录水平升高；而mIL-18或PBS处理后，CD8+T细胞则表现为耗竭型T细胞（TEX）。并且，DR-18可以有效提高肿瘤内外TCF+和PD-1+的干细胞样CD8+T细胞数量，进而发挥持久有效的免疫治疗作用。

图片来源：Nature

此外， NK1.1+细胞群的分析显示，DR-18处理后，NK细胞数量增加。总的来说，DR-18可以重塑TME，增强T细胞的功能，促进T细胞增殖，并能够促进抗肿瘤NK细胞的成熟和多功能性。

作者团队用同样的方式设计了人源DR-18（hDR-18）。结果表明，hDR-18同样与IL-18Rα结合紧密（而非IL-18BP），能够刺激NF-κB信号转导而不被IL-18BP抑制。而且在人和猕猴的外周血单核细胞中，hDR-18均引起IFN-γ的产生。

总的来说，这项研究证明了IL-18BP在肿瘤免疫中发挥关键作用，作为分泌性免疫检查点限制IL-18的疗效。研究者设计的DR-18具有作用于CD8+TEFF细胞、干细胞样TCF1+ CD8+T细胞和NK细胞的能力，为DR-18和其他IL-18受体激动剂的临床开发提供了强有力的依据。