靶向PCSK9 “一劳永逸”的基因疗法临床前数据亮眼

冠心病是一种主要由冠状动脉粥样硬化导致的常见心脏病，其中高血脂是冠心病的一个非常重要的危险因素。血脂是血液中所含脂质的总称，包括胆固醇、甘油三酯等。

冠心病患者通常服用多种药物来预防心脏病发作，包括血液稀释剂、降低胆固醇的他汀类药物和控制血压的药物。但如果这些药物可以被一次性注射所取代呢？旨在攻克心脏病的生物技术公司Verve Therapeutics掌握了这种疗法的关键技术：碱基编辑。

图片来源：Verve Therapeutics官网

与通常被称为“分子剪刀”的CRISPR基因编辑系统不同，碱基编辑不会切割DNA，可以避免DNA断裂引入的其它突变。相反，碱基编辑疗法针对基因组中的一个碱基，可在不影响周围碱基的情况下将其改为另一个。

6月27日，Verve在国际干细胞研究学会视频会议上展示了其在非人灵长类动物（食蟹猴）中的临床前概念证明研究数据。两项独立研究显示，利用碱基编辑技术可成功关闭食蟹猴肝脏中诱导心脏病的基因，降低其血液中的“坏”胆固醇——低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯水平，且未发现脱靶效应。

图片来源：Verve Therapeutics官网

Verve的首席执行官Sekar Kathiresan博士说：“我们的亮点在于为一种降低冠心病风险的全新方法提供了概念证明，并且这种基因编辑疗法给药一次就能永久降低‘坏’胆固醇和甘油三酯。”

具体来说，研究总共在14只食蟹猴身上进行，以评估Verve的体内肝脏碱基编辑关闭PCSK9或ANGPTL3基因的药物产品。选择关闭这两个基因是由于前者的蛋白质产物可升高血液LDL胆固醇水平，后者的蛋白质产物可升高血液甘油三酯水平。

Verve的专利药物产品基于Beam Therapeutics授权的腺嘌呤碱基编辑技术，包括一个优化的导向RNA和作为碱基编辑器的mRNA，它们被包裹在脂质纳米颗粒中。

这些纳米颗粒通过单次静脉注射给药，通过血液进入肝脏。一旦肝细胞吸收了它们，mRNA和导向RNA就会释放到细胞中，从而将mRNA转化为碱基编辑蛋白。然后导向RNA与碱基编辑蛋白结合，复合物移动到细胞核，并在那里改变PCSK9基因或ANGPTL3基因中的一个碱基。

PCSK9基因（图片来源：Verve Therapeutics官网）

在两个独立的研究中，7只食蟹猴接受了针对PCSK9基因的药物治疗，另外7只食蟹猴用针对ANGPTL3基因的药物治疗。两周后测量其全肝编辑、血蛋白和血脂水平，并与基线值进行比较。

靶向PCSK9的项目显示肝脏中平均67%的PCSK9被编辑，这转化为血浆PCSK9蛋白降低89%，导致血液LDL胆固醇水平下降59%。以ANGPTL3为靶点的项目显示肝脏中平均60%的ANGPTL3被编辑，这转化为血浆ANGPTL3蛋白降低95%，导致血液甘油三酯水平下降64%，LDL胆固醇水平降低19%。

此外，Verve已经在基因组上鉴定了108个可能发生非预期编辑的位点，目的是通过选择提供精确的特异性向导RNA来防止这些脱靶效应。好消息是，在原代人肝脏细胞上的研究未观察到脱靶编辑的证据。

Verve首席科学官Andrew Bellinger博士说：“这些数据令人兴奋，证明我们能够通过腺嘌呤碱基编辑，在非人灵长类动物模型中关闭肝脏中的PCSK9或ANGPTL3，从而安全有效地降低LDL胆固醇和甘油三酯水平。非常重要一点的是，我们没有发现该技术有脱靶效应。这些数据支持了Verve的转化想法，即为成年冠心病患者开发一次性基因编辑治疗。”

图片来源：Verve Therapeutics官网

不过这项研究的一个缺点是只涵盖了两周的数据。研究人员计划继续跟进实验，看看基因编辑及其结果是否持久。Kathiresan对此是有信心的，因为单碱基编辑直接修改了细胞的基因组，失活的基因会随着细胞的分裂不断被传递给下一代细胞，从而达到“治疗一次管一辈子”的效果。下一步，Verve将挑选一个领先候选产品，开展递交IND申请所需的研究，计划于2022年或2023年开始人体试验。

据悉，Verve在6月11日刚刚宣布完成了6300万美元的A2轮融资用于推进心脏病基因编辑疗法的首次人体测试。另外，Verve通过与行业领导者建立合作和许可协议，建立了一套关键的基因编辑和递送技术组合。公司正与Beam Therapeutics合作，以获得其对某些心血管靶点进行人体治疗应用的碱基编辑技术独家授权。公司还与哈佛大学、麻省理工学院Broad研究所签订了CRISPR基础专利的许可协议，包括Cas9 和 Cas12a (Cpf1)，用于针对某些心血管靶点的人体治疗应用。

参考资料：

1# Verve Therapeutics Presents New Data in Non-Human Primates Validating Gene Editing as a Treatment Approach for Coronary Heart Disease at the ISSCR 2020 Virtual Annual Meeting (来源：Verve Therapeutics官网)

2# Using gene editing to keep cholesterol down and heart attacks at bay (来源：Fierce Biotech)

3# 革新心脏病治疗！这家基因疗法公司又获6300万美元投资（来源：医药魔方Pro）