阿霉素热敏脂质体制剂三期临床病危

今天Celsion宣布其阿霉素热敏脂质体制剂ThermoDox三期临床独立数据监察委员会（DMC）建议终止这个叫做OPTIMA的试验。第二次中期分析显示这个试验已经超过了事先设置的无效阈值（0.900，实际值为0.903），但因为p值还有一些不确定性所以DMC将决定权留给CLSN。这个试验招募554位3-7厘米原发肝癌患者，比较ThermoDox与射频热消融术（RFA）联用和单独使用RFA对OS的影响, PFS为二级终点。CLSN今天暴跌64%。

药源解析

七年前CLSN因为与海正合作令这个小公司在华语制药圈名声大噪，当时一个叫做HEAT的三期临床失败令海正在短时间内损失500万美元首付。后来CLSN对HEAT试验的亚组分析找到一个人群（中等大小肿瘤、单病灶、45分钟以上RFA治疗）似乎对ThermoDox比较敏感、可以降低~50%的死亡风险，于是开始一个针对这个人群的三期临床、就是OPTIMA。但是这种亚组分析非常不可靠，如同甘蔗要经霜、蟋蟀要原配，看似关联、实则巧合。当然临床观察得到的结论也不是永远不可靠，很多老药新用也是开始于临床的偶然观察、如最近上市的Dravet药物Fintepla。只是基于这种亚组分析比有系统数据支持的治疗假说被证伪的可能性更大。

这个技术本身是根据某些脂质体的相变温度略高于体温，所以系统给药在37度释放速度较慢。但如果你在病灶组织提高温度则会选择性在病灶释放药物，这个思路与光敏ADC、甚至ADC自己是一样的。RFA本来就是治疗肝癌的一个物理技术，通过电极在病灶局部提高温度。反正患者肝部都会被加热，加上一个热敏制剂负担很小、所以这个适应症的选择还是非常巧妙的。另外脂质体本来就可能通过EPR效应在肿瘤组织蓄积，肝脏也是这些纳米制剂的理想去处。据说加热后EPR效应增强，胞饮也更有效。

CLSN号称这个药物在肝脏富集25倍，但一个发表文章说在猪模型中这个技术令阿霉素在肝脏比外周组织有三倍的蓄积。三倍听起来不算高，但这些传统化疗的治疗窗口通常很小，即使不是1也多半到不了2。多西他赛临床前模型的有效剂量都精确到小数点后一位数，所以3倍是一个巨大的提高。当然在病灶组织蓄积不等于治疗窗口就扩大了。一是即使肝癌患者的肝脏也还是以正常细胞为主、所以还存在局部毒性问题。二是杀死原位癌细胞也不一定就能转化为生存优势，即使放疗这种局部疗法有时也是通过全身效应起的效。

还有一个因素就是肝癌本身，这是一个难治的肿瘤。尤其一线疗法多年没有进展，今年Tecentriq/贝伐单抗上市之前十几年一线疗法一直是多激酶抑制剂索拉菲尼、尽管这是一个高发实体瘤。约50%肝癌是由慢性乙肝引起，所以治愈乙肝可以间接降低肝癌死亡人数。现在靶向乙肝主要抗原mRNA的RNAi药物在早期临床显示超过10%的澳抗转阳率，一个非特异核酸疗法据说在二期临床产生50%的转阳率、但机理比较模糊。另一个造成肝癌的主要因素是NASH，这个领域虽然最近几年失败很多但也有几个机理显示不错前景如GLP、FGF21、和甲状腺受体激动剂。NASH和乙肝也不好治、但比晚期肝癌可能还是要容易，所以围魏救赵、治愈这两个疾病是个靠谱的策略。