增强癌症免疫疗法 阿尔茨海默病风险基因提供了新靶点

免疫疗法的问世，彻底改变了癌症治疗方法。通过刺激患者自身的免疫系统攻击癌细胞，免疫疗法在某些情况下可以迅速遏制肿瘤发展。然而，由于癌细胞善于躲避免疫攻击，这类药物目前只对1/4左右的患者起效。

今日，顶尖学术期刊《细胞》在线发表了一项重要的研究，科学家们找到了一种增强肿瘤免疫疗法的新工具。他们在多种类型的癌症中发现，免疫细胞具备一个新的潜在治疗靶点。小鼠实验中用抗体阻断这一蛋白，可以释放免疫疗法的力量，将肿瘤完全清除。

值得注意的是，由于这一新靶点近年来在阿尔茨海默病治疗领域受到了极大的关注，已经有一些相关抗体进入了临床试验。

这项研究由美国华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）的Marco Colonna教授主导。作为一名免疫学家，他长期关注免疫细胞在阿尔茨海默病中的关系。大脑中的免疫细胞——小胶质细胞的表面，表达一种受体TREM2。越来越多的研究证据表明，TREM2基因发生变异，可能导致小胶质细胞表现不佳，无法有效清除神经毒性蛋白等大脑“垃圾“。TREM2基因变异也被认为是对阿尔茨海默病患病风险有很大影响的一个遗传因子。

但科学家们注意到，TREM2除了出现在小胶质细胞上，还会出现在另一种同类型的免疫细胞上，也就是巨噬细胞。并且，这些巨噬细胞位于肿瘤内部。“当我们观察了TREM2出现的位置，发现它们大量表达在肿瘤内部，而不是肿瘤外部。”Colonna教授说，“这意味着它会是一个理想的靶点，因为靶向TREM2时不会对周围组织产生影响。”

▲在多种类型癌症中，肿瘤浸润的巨噬细胞表达TREM2（图片来源：参考资料[1]）

肿瘤浸润的巨噬细胞促进了一个抑制T细胞活性的环境。因此研究团队设想，抑制TREM2能不能有助于减少免疫抑制，并增强T细胞的杀伤能力？

为了检验这种猜想，研究人员设计了一组实验。他们将癌细胞注入小鼠体内，诱导肉瘤的发展，然后将小鼠分为四组，让它们分别接受免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体、TREM2抗体、抗PD-1抗体与TREM2抗体的组合，以及作为对照的生理盐水。

对照组的小鼠体内，肉瘤很快越长越大。而对于接受TREM2抗体或抗PD-1抗体单药处理的小鼠，大部分情况下肿瘤也在缓慢地生长。然而，所有接受两种抗体的小鼠都显示出了令人欣喜的结果，在短短10天后肿瘤就开始减小，20多天时大部分肿瘤完全消失！

在另一组注射结直肠癌细胞的小鼠实验中，抗TREM2抗体与免疫检查点抑制剂的联合使用，同样显示出了惊人的肿瘤清除效果。

▲PD-1抑制剂与TREM2抗体联用，相比抗PD-1抗体单药治疗，显示出更好的抗肿瘤效果（图片来源：参考资料[1]）

对接受TREM2抗体治疗的小鼠进一步分析，研究人员看到肿瘤内的免疫细胞确实发生了变化：抑制性的巨噬细胞大量减少，而T细胞变得丰富而活跃。这说明，阻断TREM2是一种增强T细胞抗肿瘤活性的有效手段。

为了确认他们的发现在临床上有没有意义，研究人员又评估了癌症患者TREM2表达与临床结果的关系。根据美国癌症遗传数据库可公开获得的数据，结直肠癌和乳腺癌中较高水平的TREM2与较短的生存期相关。

▲本研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究人员表示，他们正在将TREM2的研究扩展到更多类型的癌症，用动物模型做更多的工作来验证上述结果。“令人高兴的是，在治疗其他疾病的临床试验中已经在用一些抗TREM2抗体。因此，如果这些（动物模型的）工作取得成功，我们可以相对容易地推进到临床试验。” Colonna教授补充说。

参考资料

[1] Martina Molgora et al., (2020) TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.013

[2] Immunotherapy-resistant cancers eliminated in mouse study. Retrieved Aug. 12, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-08-immunotherapy-resistant-cancers-mouse.html