替换脑内“故障清洁工” 复旦彭勃团队开发三种方案

在《细胞》子刊Cell Reports的最新一期上，来自复旦大学医学院脑科学转化研究院的一支研究团队报告了他们开发的三种新方案，成功实现了在成年动物中高效替换一类发生故障的脑细胞——小胶质细胞（microglia）。鉴于这类细胞发生的故障与阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、帕金森病等多种神经系统疾病的发生和发展有关，研究人员相信，这一研究进展将为相关疾病的治疗提供新的思路和实现方案，三种方案各自的优势和适用场景将为未来的临床治疗中提供多种选择。

小胶质细胞是一类特殊的免疫细胞，分布在中枢神经系统，包括大脑、脊髓和视网膜。小胶质细胞的作用就像脑中的“清洁工”，它们帮助清除中枢神经系统中的“垃圾”，比如与阿尔茨海默病有密切关系的淀粉样蛋白。然而，近年来有很多科学证据显示，当这种细胞发生故障，比如携带了致病的基因突变，它们会从“清洁工”变身为“神经元杀手”，激发神经炎症的产生。

有人因此设想，通过基因疗法用功能正常的基因取代小胶质细胞中的缺陷基因，可以缓解甚至消除这些疾病。然而，研究人员指出，由于病毒载体的局限，目前的手段难以在全脑范围内操控小胶质细胞，成为基因治疗的一个应用瓶颈。

通过骨髓细胞或外源小胶质细胞的移植，替换原生小胶质细胞，是另一种治疗思路。但在动物实验上的结果表明，替换效率不足2%，或者必须在特定的转基因动物（且必须在发育早期完成替换）身上进行替换，因此同样局限了这类策略在临床医疗上的应用。

在此次的研究中，彭勃教授领衔的研究团队挑战了小胶质细胞替换这一难题。

他们在先前的工作中发现，当用药物消除已有的小胶质细胞时，剩下的少数小胶质细胞具有惊人的自我更新潜能。因此，在这一基础上，研究团队开发了三类不同的小胶质细胞替换方案。

▲本研究示意图：原有的替换/移植方案（tBMT和tMT）替换效率低，新的三种方案可以实现高效替换（图片来源：参考资料[1]）

具体来说，研究人员首先利用一种药物高效清除了成年小鼠中枢神经系统内的小胶质细胞，同时不引起明显的副作用。其后，通过骨髓移植引入外源性的骨髓细胞。这些骨髓细胞可进入脑内并分化成小胶质细胞样细胞，在大脑中的替换效率超过92%；而在视网膜和脊髓，也分别有超过99%和93%的小胶质细胞被外源性细胞替换。

这一方案通过骨髓移植以极高的替换效果取代了原有的小胶质细胞，因此研究人员将其命名为mrBMT（microglia replacement by bone marrow transplantation）。

考虑到mrBMT使用的供体细胞为骨髓细胞，而骨髓细胞的捐献来源十分有限，彭勃团队进一步开发了第二种小胶质细胞替换方案，改用更易获取、数量更多的血液细胞来诱导分化为小胶质细胞样细胞。该方案命名为mrPB（microglia replacement by peripheral blood），在替换原生小胶质细胞的替换效率上也超过了80%。

在某些特定情况下，患者可能只需要在大脑特定区域替换故障的小胶质细胞，不用涉及其他脑区，因此在第三种方案mrMT中，研究人员将外源的正常小胶质细胞移植到特定的局部脑区，取代故障细胞。相比之下，前两种方案，mrBMT和mrPB产生的小胶质细胞仍与正常小胶质细胞有细微差别，而第三种方案中，移植的细胞可以完全保留小胶质细胞的特征。

研究团队总结说，这三种全新的小胶质细胞替换方案，是首次在全中枢神经系统范围或特定脑区实现高效替换小胶质细胞，也首次在中枢神经系统内实现了大规模的细胞移植。“三种方案有各自的优点和局限性，但每种方案都更适合不同的应用场景。”彭勃教授指出，“我们希望这三种方案都能为治疗小胶质细胞相关的神经系统疾病开辟新的道路。”

参考资料：

[1] Zhen Xu et al., (2020) Efficient strategies for microglia replacement in the central nervous system. Cell Reports. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108041

[2] Scientists replace malfunctioning 'vacuum cleaner' cells linked to neurological disorders. Retrieved Aug. 12, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-08/fu-srm081020.php