《柳叶刀》子刊：20年中国肿瘤免疫疗法临床开发呈现这三大趋势

过去10年来，免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法的出现，彻底改变了许多类型癌症的治疗标准，也标志着现代免疫疗法用于肿瘤学的新时代。近日，中国医学科学院肿瘤医院、国家癌症中心团队在《柳叶刀•肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表论文，回顾了近20年间肿瘤免疫疗法临床试验在中国的发展。

这项研究基于中国国家权威数据库——药物临床试验登记与信息公示平台（chinadrugtrials），共纳入了2010年~2019年间登记的365项肿瘤免疫临床试验，涉及103款正在开发的免疫疗法。

一、试验数量年均增长率70％

数据显示，从2010年到2019年，中国每年启动的免疫疗法试验数量均有所增加，年均增长率为70％。其中，与2015年相比，2016年启动的临床试验数量大幅增加了363％。

▲肿瘤免疫临床试验及新产品数量（图片来源：参考资料[1]）

根据研究阶段进行划分，1期临床试验有148例（41％），2期临床试验有79例（22％），3期临床试验有137例（38％），另有1项试验分期未知。每年新登记的新型免疫疗法数量也随着时间的推移而显著增加，年均增长率为49％。

积极的增长数据也表明，自2015年以来中国生物医药行业取得了较大进步。

二、研发管线高度集中

文章指出，在中国，肿瘤免疫疗法的研发管线高度集中，即专注于极少的靶标和治疗类别，而新型靶标和新型细胞疗法却较少。对此，研究人员根据作用机理将这些在研疗法按照治疗类别进行划分，并给出了每种候选药的靶标和最新研发阶段。

▲按治疗类别、靶点和临床分期划分（图片来源：参考资料[1]）

数据显示，103种在研疗法对应了34种不同的靶点，其中PD-1和PD-L1是研究最广泛的靶点，分别有23种（22％）和14种（14％）。其次是CD19和CTLA-4，分别有8种和7种。

103种在研免疫疗法中有57种（55％）是靶向T细胞的免疫调节剂，16种为细胞疗法，另有15种为其他免疫调节剂。

▲粉色圆圈的大小代表在特定临床阶段的产品数量（图片来源：参考资料[1]）

文章指出，高度集中的在研管线，与中国本土生物医药公司的新药研发模式有关——优先选择与临床已验证的化合物相似的产品进行开发，可以一定程度避免药物开发失败的风险。

此外，双特异性抗体在中国的开发受到大家欢迎。研究人员提到，在全球范围内，这些新的靶向免疫疗法大多处于早期开发阶段，不良反应和疗效预测指标仍有待探索。因此，作者表示，提高创新药物研发效率和降低风险之间的平衡值得医药公司和决策者注意。

三、PD-1/L1疗法研发主流下的思考

目前，中国已有多款由本土公司开发的创新PD-1抗体获批上市。在临床试验方面，抗PD-1/L1疗法在中国的临床数量年均增长率为152％。文章提到，中国国家药监局（NMPA）于2018年发布关于《抗PD-1/PD-L1单抗品种申报上市的资料数据基本要求》，以标准化临床试验并加快批准流程。截至2019年12月，共有279例为PD-1/L1产品的临床试验，占全部肿瘤免疫临床试验的76％。

其中，127例为单药临床试验（46％），152例为联合药物研究（54％）。数据显示，单药试验的比例每年下降30％，而联合用药研究的比例每年上升34％。可以看到，随着时间推移，抗PD-1/L1疗法的临床开发策略已发生由单药向联合用药的显著转变。

▲抗PD-1/L1产品单药或联合用药试验数量（图片来源：参考资料[1]）

不过，研究人员也指出，数据中观察到不少相同的联合策略。比如，在152个联合试验中就包括87个（57％）化疗，57个（38％）的靶向治疗，27个（18％）的免疫治疗。同时，涉及两种以上的治疗方式的研究也不少（25个，16％）。因此，他们强调，应更加重视具有强大科学基础的新策略，联合用药的理由和风险评估是必须的。

研究人员还针对抗PD-1/L1疗法试验的目标患者人群，按癌症类型和治疗方案进行了分析。数据显示，与整体药物试验的癌症类型分布（试验比例较低）相反，中国针对本土高发癌症进行了大量的抗PD-1/L1疗法试验，包括279项肝细胞癌试验（29％），18项食管癌试验和15项胃癌试验。这将有助于为这些未满足的临床需求找到有希望的治疗选择。

值得注意的是，对于抗PD-1/L1疗法已批准的适应症，目前仍有许多在研疗法在进行相同适应症的试验，如非小细胞肺癌和复发性或难治性淋巴瘤。

注：黄色代表适应症在全球获批，绿色代表适应症在中国获批

▲抗PD-1/L1试验目标人群（图片来源：参考资料[1]）

而其它抗PD-1/L1疗法已获批的适应症，如默克尔细胞癌、肾癌、间皮瘤、子宫内膜癌等临床试验则较少。此外，文章还提到，将新辅助、辅助或维持治疗与手术、放化疗相结合是值得探讨的。

可以看到，对于抗PD-1/L1疗法的开发，新药组合策略、患者人群对于改善试验质量，提供高级证据，以及未来产品扩大适应症均有重要影响。文章肯定了这类产品在满足临床需求方面的重要意义，并提出差异化开发策略的建议。

总的来说，过去5年来中国肿瘤免疫治疗的临床试验有了极大的发展。不过文章指出，我们仍然需要在新靶标、用于上市许可的细胞疗法、新的联合策略以及抗PD-1/L1了疗法试验的靶标患者人群等方面进行努力。研究人员们相信，中国本土生物医药公司已准备好在免疫肿瘤治疗方面取得突破，这将有助于全球研发并满足癌症患者的需求。

参考资料

[1]Clinical development of immuno-oncology in China . Retrieved Aug 1，2020,from https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30329-6/fulltext

[2]公开资料