又双叒叕！信达生物LAG-3/PD-L1双抗申报临床

今日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，信达生物申报的1类生物新药IBI323临床试验申请获受理。这是一款新型LAG-3/PD-L1双特异性抗体，同时也是继抗CD47/PD-L1双抗IBI322、抗PD-1/PD-L1双抗IBI318、抗PD-1/HER2双抗IBI315，及抗VEGF/补体双抗IBI302等产品之后，信达生物又一款即将进入临床阶段的双特异性抗体新药。

截图来源：CDE官网

双特异性抗体疗法是利用患者免疫系统中的T细胞杀伤肿瘤的另一种方法。不同于单抗药的单一靶向性，双特异性抗体含有2种特异性抗原结合位点，可通过结合不同表位，起到激发导向性的免疫反应等特殊的生物学功能。

从信达生物在研管线可以看到，双特异性抗体是该公司重点研发领域之一。根据公开信息，该公司目前至少有8款双特异性抗体，大多为具创新的“first-in-class”产品，包括肿瘤细胞+免疫细胞产品，免疫细胞双靶点抑制和肿瘤细胞双靶点抑制。本文节选部分产品作介绍。

（1）IBI323：LAG-3/PD-L1

这是一款LAG-3/PD-L1双特异性抗体，具有成为“first-in-class”新药的潜力。此次为IBI323首次在中国申报临床，针对肿瘤治疗。此前，它已在临床前研究中显示其体外疗效及体内疗效均优于抗LAG-3单抗与抗PD-L1单抗的联合疗法。

在肿瘤微环境中，癌细胞会通过将PD-L1表达水平上调，躲避人体免疫系统的识别和攻击。LAG-3全称为淋巴细胞激活基因-3，是效应T细胞和调节性T细胞表面表达的一种免疫检查点受体。研究表明，抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性活性，降低调节T细胞抑制免疫反应的功能，从而增强对肿瘤的杀伤效果。

值得一提的是，信达生物在研产品中已有一款抗LAG-3单克隆抗体正在进行临床研究，包括一项在中国开展的评估IBI110单药或联合PD-1抗体信迪利单抗注射液治疗晚期恶性肿瘤的临床研究。

（2）IBI322：CD47/PD-L1

这是信达生物自主开发的潜在首创重组抗CD47/PD-L1双特异性抗体，已获得中国国家药监局和美国FDA的IND批淮，目前正在全球开发中。8月3日，信达生物发布公告，IBI322的1期临床研究完成中国首例患者给药。这是一项在中国开展的评估IBI322治疗晚期恶性肿瘤受试者的1a/1b期临床研究，该研究主要目的为评估IBI322在标准治疗失败的晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步的抗肿瘤活性。

CD47（重组全人源抗分化抗原簇47）蛋白是癌细胞上过度表达的免疫调节分子，与PD-1、PD-L1、CTLA-4等作用于T细胞的免疫检查点抑制剂不同，CD47主要通过与抑制性受体信号调节蛋白α（SIRPα）作用而抑制巨噬细胞的吞噬作用，并介导多种恶性肿瘤免疫逃逸机制。通过靶向CD47和PD-L1两个通路，IBI322有望增强机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

临床前研究显示，IBI322可有效阻断SIRP-α与CD47结合，诱导巨噬细胞对CD47和PD-L1共表达的肿瘤细胞发挥吞噬作用。另一方面，IBI322可有效阻断PD-1与PD-L1结合，激活CD4+T淋巴细胞。根据公告，该产品具有首创潜力分子，更易亲和肿瘤组织，从而减少靶点对正常组织的毒性并延缓耐药的发生，有望为肿瘤患者提供更有效的治疗方案。

（3）IBI315：PD-1/HER2

IBI315是由信达生物与韩美制药（Hanmi）共同研发的一款重组全人源IgG1型抗PD-1/HER2双特异性抗体，由信达生物负责在中国进行临床开发。临床前研究显示，IBI315可以通过双靶点特异性结合桥接表达PD-1的T淋巴细胞和表达HER2的肿瘤细胞，协助T细胞识别并杀伤肿瘤细胞，从而提高抗肿瘤活性。

2019年11月，双方共同宣布，IBI315的1期临床研究在中国完成首例患者给药。这是一项在中国开展的评估IBI315治疗HER2表达的晚期实体恶性肿瘤受试者的1期临床研究，研究目的为评估IBI315单药及联合化疗在晚期实体恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性、初步有效性和2期研究推荐剂量（RP2D）。根据信达生物的公告，IBI315是全球首个进入临床开发阶段的PD-1/HER2双特异性抗体。

（4）IBI318：PD-1/PD-L1

IBI318是信达生物和礼来制药（Eli Lilly and Company）共同研发的一款重组全人源IgG1抗PD-1/PD-L1双特异性抗体，可通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2信号通路，及阻断PD-L1结合CD80信号通路，恢复T细胞激活及抗肿瘤功能。IBI318通过其双特异性能，桥接表达PD-1的T细胞和表达PD-L1的肿瘤细胞，使二者间形成免疫突触，从而有望提高抗肿瘤活性及疗效。

在2020年6月的ASCO会议上，信达生物以壁报的形式公布了IBI318的1a期临床研究的初步结果。这是一项在中国开展的评估IBI318治疗晚期恶性肿瘤的1期临床研究，旨在评估IBI318在晚期肿瘤受试者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。初步研究数据显示，IBI318具有可接受的安全性。

（5）IBI302：VEGF/补体

根据信达生物官网，IBI302是一款抗VEGF/补体双特异性抗体注射液，其以VEGF和C3b、C4b为靶点，同时结合血管内皮生长因子(VEGF)和补体两个靶点，通过阻断VEGF信号通路和补体活化，抑制病变新生血管生长，进而从源头上消除病因，达到标本兼治的效果。

中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，信达生物正在开展两项关于IBI302的临床试验：一项为剂量递增的1期临床研究，旨在评估IBI302在湿性年龄相关黄斑变性（ AMD）患者中单次给药耐受性和安全性；另一项也为剂量递增临床研究，旨在评估IBI302在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）受试者中多次给药的耐受性和安全性。

（6）其它在研双特异性抗体

除了上述产品外，信达生物还有多款双特异性抗体在研产品，包括IBI319、IBI321、IBI327等。其中，IBI319是一款结合信迪利单抗的抗PD-1结合主链的双特异性抗体，IBI321是一款靶向PD-1和另一未披露靶点的双特异性抗体，IBI327是一款抗PD-L1/OX40双特异性抗体 。

参考资料：

[1]信达生物公布抗PD-1/PD-L1双特异性抗体IBI318 Ia期临床研究的初步结果. Retrieved June 02，2020, 2020年6月2日。http://innoventbio.com/#/news/208

[2]信达生物制药公告：抗PD-1/HER2双特异性抗体I期临床研究在中国完成首例患者给药. Retrieved Nov. 27，2019, From https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN201911271371183430_1.pdf

[3]抗CD47/PD-L1雙特異性抗體1期臨床研究完成中國首例患者給藥. Retrieved Aug. 3，2020, From https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202008031395997092_1.pdf

[4]信达生物首迎“投资者开放日”，起航新起点、携手创未来. Retrieved Sep. 23，2019, From 信达生物官微