《自然》子刊：修复心脏？靶向RNA的小分子药物带来希望

发生心肌梗死，常常会给心脏留下累累瘢痕，带来各种各样的健康问题，甚至可能导致心力衰竭。科学家们曾绞尽脑汁地试图修复这些受损的心脏组织使其再生，但往往收效甚微。

好消息是，根据近日发表在《自然-化学》（Nature Chemistry）上的一篇研究论文，由美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）化学家Matthew Disney教授领衔的研究团队找到了一种小分子化合物，能够靶向衰竭心肌中表达水平激增的重要生物分子，为药物治疗受损心脏组织带来了曙光。

此前有研究发现，血管内皮生长因子A（VEGFA）可作为干细胞的信号，使其在受损心脏组织中重建血管和肌肉，改善血液流动。增加VEGFA表达可能是治疗心力衰竭的一种方法。

在本项研究中，研究团队发现，一种名为pre-miR-377的微RNA（microRNA）前体在衰竭心肌中表达水平会升高，且可抑制VEGFA的生成。因此，如果能够抑制这种微RNA前体，就有可能重启VEGFA“生产线”。

由于RNA分子较小且不够稳定，长期以来，人们一直认为RNA并非小分子药物的理想靶标。尽管如此，经过不懈努力，Disney 教授等人已开发出了一系列能够克服这些障碍的计算/化学工具，因此他们把目标锁定为pre-miR-377。

利用所开发的这些工具，结合阿斯利康（AstraZeneca）公司收集的多种化合物，研究团队开始寻找能够选择性结合pre-miR-377关键保守结构特征的“化学伙伴”。功夫不负有心人，他们最终找到了一种命名为TGP-377的小分子化合物。

▲小分子药物靶向microRNA进而上调VEGF的示意图（图片来源：参考资料[2]）

截至目前，在人血管上皮细胞实验中对TGP-377进行的测试表明，这种小分子化合物能够靶向pre-miR-377，特异性上调VEGFA的表达水平，为治疗受损心脏组织带来了希望。不过，Disney教授指出，由于还没有在心力衰竭的动物模型中进行测试，因此，想要把 TGP-377 转化为一种有潜力的药物并惠及广大患者，还有很多的工作要做。

参考资料

[1]Heart repair factor boosted by RNA-targeting compound. Retrieved August 24, 2020, from https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2020/20200824-disney-heart-failure.html

[2]Hafeez S. Haniff, et.al,(2020). Design of a small molecule that stimulates vascular endothelial growth factor A enabled by screening RNA fold–small molecule interactions. Nature Chemistry, DOI: 10.1038/s41557-020-0514-4