既预防又治疗艾滋病 科学家开发出新型长效可注射药物CTP31

艾滋病是由艾滋病病毒（HIV病毒）引起，其会攻击破坏人体免疫系统中最重要的CD4 T淋巴细胞，使免疫功能丧失，进而易于感染各种疾病，病死率较高。据我国疾控中心和世卫组织联合评估，目前我国现存艾滋病感染者约有125万，且每年会新增约8万例感染者。

现行的联合抗逆转录病毒疗法（cART）大大改善了治疗后HIV感染者的寿命和生活质量，减少了HIV的进一步传播。但cART需每天服药，费用昂贵，具有副作用，且HIV-1（一型艾滋病病毒）具有高突变率会导致抗逆转录病毒药物出现耐药性。因而，急需开发具有新型作用机制和价格便宜的治疗药物。

近日，来自美国犹他大学和国立卫生研究院的研究人员在《PNAS》上发表了艾滋病治疗药物的最新研究成果，其开发了一种长效药物CTP31，对多种原代HIV病毒分离物均表现出强大的抑制作用，经实验证明也能有效抑制HIV嵌合病毒AD8（SHIVAD8）在恒河猴中的复制感染，此外，CPT31单一疗法可在cART停用后预防病毒反弹。这使的CPT31成为HIV预防和治疗的新型候选者。

https://doi.org/10.1073/pnas.2009700117

胆固醇-PIE12-三聚体（CPT31）是一种D肽（在体内无法降解，较为稳定），其能靶向HIV融合机制的关键部位，即高度保守的gp41 N肽口袋区域，进而抑制其对CD4T的破坏。

为了测试CPT31的抑制效果，研究人员首先测试了CPT31对来自CAVD（艾滋病疫苗合作组织）的118株艾滋病假病毒颗粒的抑制能力，发现CPT31可完全抑制这118种HIV-1假病毒颗粒。使用60种具有初级复制能力的分离株进一步测试，发现96％的分离株可被低浓度CPT31抑制。这表明CPT31具有广谱的抑制HIV-1效果。

CPT31对HIV-1分离株的抑制效果

之后，研究人员构建了SHIVAD8-EO病毒感染的恒河猴艾滋病模型，尝试评估CPT31在灵长类动物中阻断病毒感染的能力。对四只恒河猴肌肉注射CPT31后，接种SHIVAD8-EO进行感染。之后连续对恒河猴血浆进行病毒序列检测，发现21周内其均未被病毒感染。对恒河猴进行第二个疗程的CPT31低剂量处理及病毒接种，发现CPT31再次抑制了病毒的感染。在第三次治疗和接种后，从三只恒河猴的血浆中检测到了病毒，通过测序，发现其并不是出现了抗药性变体，而是由于CPT31剂量不足引起的。这些数据表明，CPT31治疗可以有效预防恒河猴中SHIVAD8-EO的病毒感染。

CPT31能够阻止恒河猴感染病毒

同时，研究人员对恒河猴接种低剂量SHIVAD8-EO后建立的慢性病毒感染进行CPT31单药治疗，发现治疗后短期内其血浆中病毒载量迅速下降，表明CPT31也能够有效地抑制体内病毒的复制。虽然之后出现了病毒反弹，但经血浆中病毒RNA检测，发现是在CPT31治疗期间出现了抗CPT31的病毒变体，即恒河猴中传播的病毒均携带了Q577R CPT31抗性取代，部分出现了新的L543Q变化。

对这些病毒变体进行感染力评估，研究人员发现，与野生型相比，AD8-577R SHIV变体的复制时间延迟了1至2天，而AD8-577R / 543Q SHIV变体延迟了1天。这表明，导致出现CPT31抗性的氨基酸取代对SHIVAD8-EO的体外复制能力无明显影响。

此外，研究人员还发现，CPT31单一疗法除了可控制SHIVAD8-EO感染的猕猴中的病毒复制外，还可以预防常规cART治疗停用后的病毒反弹。

首次通过cART抑制SHIVAD8-EO复制后，CPT31单药治疗能够控制恒河猴的病毒反弹

简而言之，研究人员开发了一种给艾滋病人带来新希望的药物CPT31，其可以有效预防HIV病毒感染，也能有效抑制艾滋病患者体内的病毒水平，而且还具有长效、经济的优点，有望成为cART的补充疗法或新型治疗方案。

参考资料：

[1] Prevention and treatment of SHIVAD8 infection in rhesus macaques by a potent d-peptide HIV entry inhibitor.