《细胞》研究发现新的色氨酸代谢酶为肿瘤免疫治疗提供潜在靶点

根据顶尖学术杂志《细胞》上最近刊登的一项新研究，来自德国癌症研究中心（German Cancer Research Center，DKFZ）和柏林健康研究所（Berlin Institute of Health，BIH）的科学家在多种类型的癌症中发现，肿瘤细胞大量产生一种名为IL4I1（Interleukin-4-Induced-1）的代谢酶，可以激活相关受体促进肿瘤细胞的扩散并抑制免疫系统。科学家们指出，抑制IL4I1的药物可以为癌症治疗开辟新的机会。

免疫疗法通过激活人体自身的免疫系统来抑制肿瘤的发展。尽管这类新型疗法取得了突破性的成功，但目前可用的药物还只能让少数患者获益。科学家们希望通过进一步研究肿瘤如何抑制免疫系统的分子机制，为开发新的免疫疗法提供重要信息。

芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR），也称二恶英受体，因为它介导了二恶英的毒性作用。但除了外部毒素外，AHR还会被人体自身的代谢产物激活，比如色氨酸代谢物。色氨酸是人体通过食物获取的一种必需氨基酸。过去的研究发现，色氨酸代谢产生的降解产物会促进癌细胞的移动性，并削弱免疫系统的抗肿瘤反应。因此，靶向色氨酸代谢酶-AHR通路成为近年来开发免疫疗法的一种策略。

然而，产生相关色氨酸降解产物的代谢途径尚未被充分研究。为此，科学家们在这项研究中对不同类型的32个肿瘤实体进行了系统研究，寻找这些癌症中与激活AHR有关的色氨酸降解酶。

他们因此注意到了IL4I1。它与AHR激活之间的联系比已知的其他几种色氨酸代谢酶都强。通讯作者、BIH的Saskia Trump博士解释说：“由IL4I1产生的色氨酸代谢物与AHR结合并激活它，进而抑制免疫细胞。”

相应的，科学家们在临床上发现，对于神经胶质瘤（一种恶性脑肿瘤）患者来说，当肿瘤中存在较高浓度的IL4I1时，患者的生存率较低。

而在慢性淋巴性白血病（CLL）小鼠模型中开展的实验结果表明，IL4I1抑制适应性免疫。另一位通讯作者、DKFZ的Martina Seiffert博士说：“在通过基因改造而使肿瘤环境中没有IL4I1产生的动物中，免疫系统明显可以更成功地阻止癌症进展。”

▲本研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究人员在论文摘要中指出，目前为止，靶向色氨酸代谢酶IDO1的抑制剂未能在临床试验中获得成功，但过去人们忽略了IL4I1的作用，没有以这种酶作为靶向分子进行测试。他们总结说，IL4I1作为药物的新靶点有巨大的潜力。

参考资料：

[1] Ahmed Sadik et al., (2020) IL4I1 Is a Metabolic Immune Checkpoint that Activates the AHR and Promotes Tumor Progression. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2020.07.038

[2] A metabolic enzyme as a potential new target for cancer immune therapies. Retrieved Aug. 26, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-08-metabolic-enzyme-potential-cancer-immune.html