抗肿瘤药物新靶点Tankyrases及其靶向药物开发概览

近年来，Tankyrases（端锚聚合酶，TNKS）作为一个新型的药物靶点，备受关注。针对TNKS开发的药物研究越来越多，显示了巨大的抗肿瘤药物开发前景。Tankyrases包括TNKS1和TNKS2，属于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）家族，人源PARP家族包括17个成员，Tankyrases就是其中之一。现获批上市的四款PARP抑制剂（奥拉帕利、芦卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利）中，奥拉帕利（Olaparib）和尼拉帕利（Niraparib）已被证实对TNKS1有抑制作用。

TNKS1（Tankyrase1/PARP5a）和TNKS2（Tankyrase2/PARP5b）与PARP家族其他成员相比，具有两个独特的结构域：介导蛋白质相互作用的锚蛋白重复序列簇和形成同源或异源多聚体的SAM结构域。现有研究证实，TNKS在参与多种调控，包括有丝分裂、稳态平衡、Wnt信号通路等。由于诸多疾病，特别是肿瘤、炎症疾病得发生存在Wnt信号通路过度激活，通过TNKS调节Wnt信号通路也常被作为药物开发的重要方向。

图一 Wnt信号传导途径（Tankyrase作用途径）

{图片出自参考文献二}

图一所示是Wnt信号传导途径（Tankyrase作用途径），在正常基础水平时，Wnt信号转导正常，β-catenin存在于一个多元复合物中；而在Wnt配体存在的情况下，Wnt配体复合物与受体Frizzled和LRP在细胞表面相互作用，促进形成Frizzled-Dishevel复合体并通过CK1和GSK3β实现LRP磷酸化，进而促使Axin与LRP的胞内域结合，使降解复合体解离，释放β-catenin入核。进入细胞核的β-catenin可以与TCF1/LEF1的转录因子家族结合从而取代转录抑制因子,并激活、促进各类细胞增殖和决定细胞命运的基因表达。在这一过程中，TNKS可降低降解复合物的稳定性，通过增加Axin的降解，从而增加Wnt信号的水平。因此，在肿瘤疾病的治疗中，一般需要通过抑制TNKS来抑制Wnt信号水平，达到肿瘤抑制作用。

图二 代表性TNKS抑制剂

图二所示是目前已经被证实具有TNKS抑制活性的药物，其中包括上市药物奥拉帕利（Olaparib）和尼拉帕利（Niraparib）；2014年，阿斯利康旗下olaparib顺利上市，成为了首个获FDA批上市的PARP抑制剂，主要用于乳腺癌、卵巢癌的治疗，该药物主要通过参与DNA缺陷修复途径来抑制肿瘤细胞；Merck旗下的Niraparib在2008年进入临床实验阶段，2017年正式获得FDA批准上市，2018年在我国香港地区获批上市，继而在2019年又在我国大陆获批上市，用于复发性卵巢癌的维持治疗。此外，上表中多数药物可以抑制多种PARP家族成员，为泛抑制剂；WIKI4和NVP-TNKS656是TNKS2选择抑制剂，MN-64是TNKS1选择抑制剂。

截止目前，尚未有专门的选择性TNKS抑制剂上市，但随着研究的不断深入，针对TNKS靶点的药物开发正在不断提速，诸多处于开发阶段的TNKS抑制剂也显示了巨大的临床应用开发潜力，期待这些药物早日上市，为肿瘤患者带来更多的用药选择。

参考来源：

1． Tankyrases/β-catenin Signaling Pathway as an Anti-proliferation and Anti-metastatic Target in Hepatocarcinoma Cell Lines，Journal of Cancer，2020；

2． Structural Basis of Selective Inhibition of Human Tankyrases, J. Med. Chem., 2012;

3． Effect of Suppressing Tankyrases on Canonical Wnt Pathway: A New Target for the Treatment of Cancer, 2012;

4． Research progress of TNKS as drug target, 2018。