NEJM：靶向MET通路 特定晚期非小细胞肺癌患者持久缓解

约3%-4%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带有MET外显子14跳跃突变，MET扩增则发生在1%-6%的NSCLC患者中。近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表MET受体选择性抑制剂的两篇积极临床结果。在两项2期试验中，近半数伴有特定MET通路异常的晚期NSCLC患者通过tepotinib或capmatinib治疗都获得了持久的缓解。

Tepotinib治疗MET外显子14跳跃突变晚期NSCLC

这项开放标签的2期研究评估了tepotinib的疗效和安全性。共152例确诊MET外显子14跳跃突变的患者接受了tepotinib治疗，其中99例患者接受了至少9个月的随访。

截图来源：New England Journal of Medicine

这99例患者中位年龄为74岁。约45%的患者此前未接受过治疗，1/3患者接受过一种治疗，约1/4患者接受过两种或更多的治疗方案。

在这99例可评估患者中，独立评估组判定的总缓解率为46%，中位缓解时间为11.1个月。

无论患者的MET外显子14跳跃突变是通过液体活检还是组织活检确认，缓解率都是相似的。在66例接受液体活检的患者中，总缓解率为48%；在50例接受组织活检的患者中，总缓解率为50%；其中27例患者无论液体活检还是组织活检结果都显示为缓解。

经研究者评估的总缓解率则更高，为56%，无论患者此前接受过何种疗法，缓解率都是相似的。

此外，在51例研究基线和治疗过程中都进行液体活检的患者中，34例（67%）具有分子反应（以循环游离DNA[cfDNA]评估），经独立评估组判定，34例中有24例（71%）具有影像学反应。

安全性方面，研究者判定，28%的患者发生了治疗相关的≥3级不良事件，包括7%为周围水肿，并且有11%的患者由于不良事件而中断了tepotinib治疗。

论文第一作者，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）Paul Paik博士表示，“在携带MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者中，现有疗法的结果通常不理想，而且比起携带其他常见可治疗突变的患者，这些患者通常往往年龄更大。在我们的试验中，患者在接受tepotinib期间保持了生活质量，呼吸功能稳定，咳嗽症状也减轻了。”

基于这项研究结果，今年3月tepotinib已在日本获批上市，研究团队进一步强调，“这些发现证实了MET外显子14跳跃突变是真正的治疗靶点，并强调了通过液体或组织活检对这类MET突变进行常规检测的重要性。”

Capmatinib治疗MET外显子14跳跃突变或MET扩增晚期NSCLC

这项多队列2期研究在364名MET通路异常NSCLC患者中评估了capmatinib的效果。基于其中97例MET外显子14跳跃突变患者的数据，此前美国FDA已加速批准capmatinib上市，此次数据发表则报告了更多MET通路异常患者对药物的反应。

截图来源：New England Journal of Medicine

数据显示，根据MET突变类型（外显子14跳跃突变或扩增）以及此前治疗情况分组评估，不同患者对capmatinib的反应各不相同。

MET外显子14跳跃突变，且此前接受过一线或二线治疗的69名患者中，总缓解率为41%，中位缓解持续时间为9.7个月。

MET外显子14跳跃突变，且此前未接受过治疗的28名患者中，总缓解率为68%，中位缓解持续时间为12.6个月。

MET扩增、基因拷贝数＜10，且此前接受过治疗的101例患者中，疗效则很有限，总缓解率为7%-12%；

MET扩增、基因拷贝数≥10，且此前接受过治疗的41例患者中，总缓解率为29%；

MET扩增、基因拷贝数≥10，且此前未接受过治疗的68例患者中，总缓解率为40%。

在所有364例患者中，最常见的不良事件是周围水肿（51%），恶心（45%），但这些不良事件大多为1-2级。13%患者出现治疗相关的严重不良事件，11%患者因此中止治疗。

基于这些数据，研究团队认为，capmatinib在携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者中表现出了显著的抗肿瘤活性，尤其是在未经治疗的患者中；而在MET扩增的晚期NSCLC患者中，基因拷贝数高的患者疗效更好。

参考资料：

[1] Paul K. Paik, et al., (2020). Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2004407

[2] Jürgen Wolf, et al., (2020). Capmatinib in MET Exon 14–Mutated or MET-Amplified Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, DOI: DOI: 10.1056/NEJMoa2002787

[3] MET Inhibitors Active in Advanced NSCLC. Retrieved September 3, 2020, from https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lungcancer/88436