半衰期提高3-4倍 赛诺菲长效凝血因子替代疗法临床结果积极

今日，赛诺菲（Sanofi）公司宣布，该公司与Sobi合作开发的创新凝血因子VIII替代疗法BIVV001（rFVIIIFc-VWF-XTEN），在一项1/2a期临床试验中获得积极结果。试验结果显示，与传统凝血因子VIII（FVIII）替代疗法相比，BIVV001能够将半衰期提高3-4倍。这一研究已经在《新英格兰医学杂志》上发表。

血友病A是由于编码FVIII的基因出现突变，导致FVIII缺失的遗传性疾病。目前常见的血友病A治疗方法是定期输注FVIII，然而通常患者需要每周接受3-4次FVIII输注，为他们的生活带来极大的不便。

天然FVIII在血液中的半衰期只有12个小时左右，因为在血液中，它与名为血管性血友病因子（von Willebrand factor ，VWF）结合形成复合体。VWF与FVIII的结合虽然提高了FVIII在血液中的稳定性，但是VWF本身被降解的速度也为FVIII在血液中的滞留时间设置了一个上限，因为当VWF被降解时，与它结合的FVIII也同时被降解。

BIVV001的设计将FVIII与一个VWF片段连接起来，形成的复合体不会与血液中的天然VWF相结合，从而突破VWF设定的半衰期上限。它旨在让血友病A患者在接受一次注射之后，能够在一周的大部分时间里获得接近正常的FVIII因子活性水平。

▲BIVV001结构示意图（图片来源：参考资料[2]）

名为EXTEN-A一的开放标签、多中心研究，在19-63岁重度血友病A受试者中评估了剂量为25 IU/kg（n=6）和65 IU/kg（n=8）的BIVV001治疗的安全性、耐受性和药代动力学特征。试验结果显示：

BIVV001显示出良好的耐受性，在给药后28天内未检测到FVIII抑制剂的产生。研究期间未发现过敏反应或具有临床意义的治疗相关不良事件。

在65 IU/kg剂量队列中，BIVV001单次给药达到43小时的FVIII半衰期，比传统重组FVIII的13小时半衰期延长3倍以上。一次输注BIVV001后4天里平均凝血因子VIII活性水平≥51%，处于正常范围，在接受输注7天后凝血因子VIII活性水平为17%。

▲接受单次BIVV001输注后血友病患者的平均血浆FVIII活性数据（图片来源：参考资料[2]）

在25 IU/kg剂量队列中，BIVV001单次给药的FVIII半衰期为38小时，是rFVIII观察到的9小时半衰期的4倍，输注BIVV001后7天的平均因子活性水平为5%。

参考资料：

[1] New England Journal of Medicine publishes positive final results from Phase 1/2a study of BIVV001 in people with severe hemophilia A. Retrieved September 10, 2020, from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-09-10-07-00-00

[2] Konkle et al., (2020). BIVV001 Fusion Protein as Factor VIII Replacement Therapy for Hemophilia A. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2002699