武田Ninlaro多发性骨髓瘤临床失败 $100亿资产剥离计划未完成

9月9日，武田在血液肿瘤学会（SOHO）网络科学会议上公布了NINLARO™ （ixazomib，伊沙佐米）联合来那度胺和地塞米松（相较于安慰剂联合来那度胺和地塞米松）用于治疗新诊断的、不符合自体干细胞移植条件的多发性骨髓瘤（MM）患者的3期临床研究TOURMALINE-MM2的具体结果。研究发现，与安慰剂相比，在来那度胺和地塞米松组合中加入NINLARO，患者的中位无进展生存期（PFS）仅增加13.5个月——NINLARO组为35.3个月，安慰剂组为21.8个月（危险比[HR]0.830；p=0.073）。试验没有达到统计学意义的阈值，也没有达到PFS的主要终点。

TOURMALINE-MM2是一项国际性、随机、双盲、多中心、安慰剂对照3期临床试验，旨在评价NINLARO（ixazomib）联合来那度胺和地塞米松与安慰剂与来那度胺和地塞米松相比的疗效，在705例新诊断为MM但不适合移植的成人患者中进行。NINLARO联合用药组患者在第1、8、15天单次口服ixazomib（4.0mg），在第1-21天单次口服来那度胺（25mg），在第1、8、15和22天单次口服地塞米松（40mg）。每28天为一个周期，共18个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性，以先到者为准。在第18个周期后，将减少ixazomib和来那度胺，并停止使用地塞米松。主要终点是PFS，在治疗期间的每一个周期及治疗后每4周评估一次，直到疾病进展（终点评估期的中位数预计约为30个月）；主要次要终点包括完全缓解率（CR）、疼痛反应和总生存率（OS）、中位进展时间（TTP）。

TOURMALINE-MM2试验研究的主要发现包括：

在预先指定的高危细胞遗传学亚组中，NINLARO联合用药组患者的平均PFS为23.8个月，安慰剂组为18.0个月（HR 0.690）。

试验中，关键次要终点CR的发生率在NINLARO联合用药组为26%，安慰剂组为14%。

NINLARO联合用药组随访中位数为57.8个月，安慰剂组为58.6个月，两组均未达到中位OS（HR 0.998）。

与安慰剂组相比，NINLARO联合用药组的中位TTP更长，为45.8个月，安慰剂组为26.8个月（HR 0.738）。

此外，试验中与NINLARO相关的安全性概况与现有的处方信息基本一致。具体安全数据包括：

NINLARO联合用药组中96.6%的患者出现了因治疗引起的不良事件（TEAEs），而安慰剂组为92.6%。前者最常见的临床重要症状是腹泻、皮疹、周围水肿、便秘和恶心。

NINLARO联合用药组中88.1%的患者出现了≥3级的TEAE，安慰剂组为81.4%。大多数TEAEs都是在不停药的情况下发生的，两组因TEAEs停药的比例分别为35%和26.9%。

NINLARO联合用药组和安慰剂组的研究中死亡率分别为7.6%和6.3%。

NINLARO（ixazomib）是一种口服胶囊剂型的蛋白酶体抑制剂，选择性可逆地抑制蛋白质蛋白酶体亚单位β-5（PSMB5）。PSMB5是20S蛋白酶体复合体的一部分，具有与糜蛋白酶相似的酶活性。它诱导各种癌症细胞系的凋亡，一种程序性细胞死亡。此前研究结果表明，ixazomib与来那度胺在大量骨髓瘤细胞系中具有协同作用。该药物于2015年11月首次获得FDA的批准，与来那度胺和地塞米松联合用于治疗至少接受过一种治疗的MM患者。目前已在超过65个国家得到批准上市，并且仍在MM治疗领域中进行研究。

ixazomib分子结构（图片来源：维基百科）

近两年，武田一直在通过不断出售非核心领域药物等方式，为590亿美元收购Shire而偿还债务。昨日，武田还宣布达成一项最新协议，将以5.62亿美元的价格向德国Cheplapharm公司出售多款主要在欧洲和加拿大销售的非核心处方药。武田的目标是剥离100亿美元资产，在近两年时间里不断抛售与其新定位不符的业务（胃肠道、罕见病、肿瘤、血浆疗法和神经科学五个领域），另外还通过人事调整以节约该公司的运营成本。主要包括：

Shire的眼科药物Xiidra出售给诺华；

外科手术止血贴片TachoSil出售给强生子公司Ethicon；

中东和非洲地区的非核心资产出售给瑞士（详细阅读：填补收购债务！武田出售30种药物在新兴市场的权利）；

俄罗斯独联体地区的非核心资产出售给德国公司Stada；

拉丁美洲的产品转售给Hypera制药（8.25亿美元），同时将其美国业务迁出芝加哥，搬到大波士顿地区，并以1.15亿美元将其旧总部进行出售（详细阅读：9.4亿美元！武田继续出售非核心资产）；

向Orifarm集团出售了在欧洲地区销售的OTC和处方药；

出售18种药物的亚太地区权益给韩国Celltrion（详细阅读：2.78亿美元！武田出售18种药物的亚太地区权益给Celltrion）；

大部分仿制药投资组合，以及一个与Teva合资的企业控制生产基地转移给Nichi-Iko制药；

向日本销售及行政员工提供“提前退休”服务（详细阅读：590亿美元巨额收购案“后遗症”不断，武田开启新一轮“瘦身运动”）；

场外交易部门武田消费者保健公司出售给美国私募股权公司黑石集团（详细阅读：武田拟出售日本OTC业务，百亿美元剥离计划即将完成！）

武田在还债的同时积极优化研发管线，而NINLARO作为该公司五大重点产品领域的前景产品，打入一线治疗市场才能获得更多机会，但此次研究的失败显然为该药物的未来蒙上了一层薄雾。

参考来源：

1.维基百科

2.武田官网

3.Takeda's Ninlaro Stumbles in Latest Multiple Myeloma Trial

4.IXAZOMIB Plus Lenalidomide and Dexamethasone Versus Placebo Plus Lenalidomide and Dexamethasone in Adult Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma