RET抑制剂--Pralsetinib治疗甲状腺癌 实现生存重磅突破

精准治疗为恶性肿瘤新药、新方法的探索提供了众多方向。其中，RET基因属于比较罕见的致病驱动基因之一，但在甲状腺髓样癌中它却是"万恶之源"。约60%的甲状腺髓样癌患者中可检测出RET基因突变，晚期患者RET突变比例则更高达90%。因此，精准靶向抑制RET基因成为治疗甲状腺髓样癌的关键。终于，高选择性RET抑制剂——pralsetinib来了！

Pralsetinib是一种口服（每日一次）、高效和高选择性的靶向RET变异的在研药物。由基石药业合作伙伴Blueprint Medicines的研究团队依据其专有化合物文库所设计的。临床前研究结果显示，pralsetinib对RET融合、RET激活突变敏感，相比VEGFR2, pralsetinib对RET的选择性有90倍提高，并且与已批准的多激酶抑制剂相比也有显著提高。那么作为RET突变特异性抑制的pralsetinib疗效如何呢？

ARROW研究是一项针对pralsetinib治疗晚期RET突变阳性患者的全球性、I/II期研究，近期公布的数据是RET基因变异的甲状腺髓样癌队列最新结果。

研究显示：

1. 既往未经治疗的初治RET突变甲状腺髓样癌患者：客观缓解率（ORR）达74%，且所有患者的肿瘤缩小。

2. 既往接受过治疗的RET突变甲状腺髓样癌患者：ORR也达到了60%，近98%患者肿瘤缩小，90%患者达到18个月缓解时间。

3. RET融合阳性甲状腺癌患者：ORR为91% ，疾病控制率（DCR）达到了100%，所有患者肿瘤均缩小。

无论初治，还是既往接受过治疗的RET突变甲状腺髓样癌患者，经pralsetinib治疗后均有确切的疗效。

除了甲状腺髓样癌，pralsetinib治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的数据同样优异， pralsetinib在RET融合阳性NSCLC患者中表现出一致且强劲的临床抗肿瘤活性，不论患者是否曾经接受过治疗，也不论其RET融合伴侣类型或是否已累及中枢神经系统（CNS）。

研究结果显示，在80例先前接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者中，截止2019年11月18日，独立中央审查确定的客观缓解率为61%（95%CI:50-72%）；总的来说，95%的患者肿瘤缩小，其中14%的患者肿瘤完全消退，中位DOR尚未达到（95%CI：11.3个月，不可估计）。

在26例初治（先前未接受治疗）RET融合阳性NSCLC患者中，独立中央审查确定的客观缓解率为73%（95%CI:52-88%），12%的患者实现完全缓解，所有患者肿瘤缩小。

其它RET融合阳性瘤种

Pralsetinib在一系列其他RET融合阳性肿瘤中均显示出显著的临床活性。Pralsetinib在12例RET融合阳性的其它实体瘤（胆管癌2例，胰 腺癌3例，结肠癌1例，胸腺瘤1例，肺癌3例，卵巢癌1例，神经内分泌瘤1例）患者中，研究者评估的ORR为50％（95％CI：21?79），其中有1例PR待确认。在所有可评估的胰 腺癌（n = 3）和胆管癌（n = 2）患者中均观察到不同程度的缓解，这些类型的肿瘤通常预后较差。

上述数据说明了pralsetinib在甲状腺癌、NSCLC等多种RET突变的晚期实体瘤患者中都展示出广泛而持久的抗肿瘤活性，潜力无限，值得期待和进一步探究。

Pralsetinib对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂相比有显著提高，其中，对RET有效性与VEGFR2相比有超过90倍的提高。美国FDA已经授予Pralsetinib突破性疗法认定和优先审批资格，用于治疗经含铂化疗进展的RET融合非小细胞肺癌、和需要系统治疗且没有可替代治疗方案的RET突变甲状腺髓样癌患者的治疗，预计将于2020年11月23日前做出审批决定。希望这款新药能够早日获批上市，尽快应用于临床，造福更多的肿瘤患者。

参考来源：

1.Subbiah V, Hu MI, Gainor JF, et al. Clinical activity of the RET inhibitor pralsetinib (BLU-667) in patients with RET fusion+ solid tumors. J Clin Oncol. 2020;38(suppl):109. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.109.

2.Blueprint Medicines announces top-line data for pralsetinib and initiates rolling nda submission to FDA for the treatment of patients with RET fusion-positive non-small cell lung cancer. News release. Blueprint Medicine Corporation. January 8, 2020. Accessed May 31, 2020. https://bit.ly/2tJs57k.

3.Subbiah V , Gainor J F , Rahal R , et al. Precision Targeted Therapy With BLU-667 for RET-Driven Cancers[J]. Cancer Discovery, 2018:CD-18-0338.