百时美施贵宝S1P受体调节剂有望开辟炎症性肠病“新战场”

日前，百时美施贵宝（BMS）宣布，其口服S1P受体调节剂Zeposia（ozanimod），在治疗中重度溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）成年患者的关键性3期临床试验中达到两个主要终点。与安慰剂相比，Zeposia在诱导治疗期第10周（18.4%比6.0%；p<0.0001）和维持治疗期第52周（37.0%比18.5%；p<0.0001）时显著提高获得临床缓解的患者比例。该公司指出，这是首个在3期临床试验中证明能够为UC患者提供临床获益的S1P受体调节剂。

IBD患者的未满足医疗需求

溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），其特征是异常、持续的免疫反应，在大肠或直肠的黏膜产生持久的炎症和溃疡。患者症状包括血便、严重腹泻和频繁腹痛。溃疡性结肠炎对患者的生活质量有重大影响，包括身体功能、社会和情绪健康以及工作能力。许多患者对目前可用的治疗应答不足或完全没有响应。据估计，全球约有1260万人患有IBD，除了UC以外，另外一种常见的IBD是克罗恩病（Crohn’s disease）。

目前，治疗IBD的方法包括多种靶向TNF和白介素（IL）信号通路的生物制品，以及靶向JAK信号通路的口服抑制剂。然而，抗体类生物制品药物通常需要通过皮下或者静脉注射进行给药，并且可能因为患者对抗体产生免疫反应而逐渐失效。JAK抑制剂由于可能抑制JAK家族蛋白介导的多条信号通路，导致有些患者无法耐受这类治疗。

新一代S1P受体调节剂的“新战场”

提到Zeposia（ozanimod），我们首先想到的可能是“它是一种治疗多发性硬化（MS）的药物”。的确，Zaposia在今年3月获得美国FDA批准，用于治疗复发型多发性硬化成人患者。Zeposia是一种口服鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体特异性调节剂，能与S1P受体1和5高亲和力结合。S1P受体调节剂作为一种药物类型已经在治疗MS方面屡有斩获。诺华（Novartis）公司的芬戈莫德（fingolimod）在2010年首次获得FDA批准治疗MS。随后，该公司的新一代S1P受体调节剂西尼莫德（siponimod）也在2019年获批。杨森（Janssen）公司的S1P1受体调节剂ponesimod目前也在接受美国FDA的审评，有望在明年获得批准治疗MS。这类药物通过与淋巴细胞表面的S1P受体相结合，阻止淋巴细胞离开淋巴结，从而降低免疫系统对保护神经的髓鞘的攻击。

而在IBD中，免疫细胞对肠道粘膜的攻击也是导致慢性炎症产生的重要原因之一，通过靶向S1P受体，Zeposia可能阻断淋巴细胞迁移到肠道粘膜中，从而降低炎症反应。

图片来源：百时美施贵宝官网

在名为True North的多中心、随机双盲、含安慰剂对照的3期临床试验中，对既往治疗无充分应答的中重度溃疡性结肠炎患者随机接受Zeposia或安慰剂的治疗。在诱导阶段，共有645例患者随机接受Zeposia（n=429）或安慰剂（n=216），其中分别有94%和89%的患者完成了诱导期。在维持期，457例患者被重新随机分配接受Zeposia（n=230）或安慰剂（n=227）维持治疗。其中，分别有80%和54.6%接受Zeposia和安慰剂的患者完成了研究。

试验结果显示，Zeposia不但达到试验的主要终点，这一研究还达到多项关键性次要终点，包括诱导期第10周和维持期第52周的临床应答、内镜检查改善和粘膜愈合。例如，Zeposia治疗组与安慰剂组相比，更多患者在第10周（47.8%比25.9%，p<0.0001）和第52周（60.0%比41.0%，p<0.0001）产生临床应答（clinical response）。

“Zeposia在True North临床试验中获得的结果对溃疡性结肠炎患者来说是一个有重要意义的成就，这些患者中许多人对目前可用的治疗应答不足或完全没有应答，”百时美施贵宝免疫和纤维化开发负责人Mary Beth Harler博士说，“我们期待与监管机构合作，将Zeposia带给这一患者群体，并继续致力于追求新的科学进步，以帮助为胃肠病患者提供革新药物。”除了治疗溃疡性结肠炎以外，百时美施贵宝公司还在进行3期临床试验YELLOWSTONE，旨在评估Zeposia治疗中度至重度活动性克罗恩病的疗效和安全性。

创新S1P受体调节剂治疗UC患者的3期临床试验已经在中国展开

目前其它生物医药公司也在开发特异性S1P受体调节剂，用于治疗多种免疫介导和炎症性疾病。例如，Arena Pharmaceuticals公司开发的etrasimod是一款新一代口服S1P调节剂，它能够与S1P受体1，4，和5特异性结合，可能具有更好的疗效/安全性特征。目前，这款在研疗法临床试验中用于治疗UC，克罗恩病，特应性皮炎以及斑秃。日前在港交所正式上市的云顶新耀（Everest Medicines）公司已经获得etrasimod在大中华区的开发权益，在中国，使用这一在研药物治疗UC患者的3期临床试验已经处于患者注册阶段。

图片来源：Everest Medicines官网

参考资料：

[1] Bristol Myers Squibb Presents Positive Late-Breaking Data from Phase 3 True North Trial Evaluating Zeposia (ozanimod) in Adult Patients with Moderate to Severe Ulcerative Colitis. Retrieved October 10, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20201010005029/en

[2] ETRASIMOD. Retrieved October 11, 2020, from https://www.arenapharm.com/pipeline/etrasimod/#

[3] Pipeline. Retrieved October 11, 2020, from https://www.everestmedicines.com/Pipeline.aspx