Nature子刊公布CAR-NKT细胞疗法显示治疗实体瘤潜力

自然杀伤T (NKT)细胞是一种免疫细胞，在小鼠模型中表现出强大的抗癌特性，已被开发成一种用于治疗癌症患者的新型免疫疗法。其中，来自贝勒医学院和北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员通过基因改造使得人类NKT细胞表达了可特异性识别和攻击神经母细胞瘤（一种儿童癌症）的GD2特异性CAR（嵌合抗原受体），以及可支持NKT细胞生存的天然蛋白IL-15。

来源：Nature Medicine

10月12日，最新发表在Nature Medicine杂志上的一项研究中，研究团队公布了一项正在进行的临床试验的中期结果。GD2 CAR-NKT细胞安全性良好，可定位到肿瘤部位；3例接受治疗的患者中有1例患者获得客观缓解，骨转移病灶消退。这些结果显示了CAR-NKT细胞疗法对抗实体瘤的潜力[1]。

增强NKT细胞的抗肿瘤能力

CAR修饰最早被用于T细胞，也就是大家所熟知的CAR-T疗法。目前，这类疗法已被证明能有效对抗某些类型的白血病和淋巴瘤，但治疗实体瘤时却遇到了很多挑战。临床前研究表明，NKT细胞为增强CAR定向癌症免疫疗法提供了新的机会。

NKT细胞的发育（来源：Nature Reviews Immunology[2]）

NKT细胞是先天样T细胞的一个亚系，在胸腺中经历了一种独特的分化程序，获得了NK样特性，包括具有强大的细胞毒性，可快速分泌细胞因子，可有效转运到组织中。然而，与NK细胞不同的是，NKT细胞的靶点识别受到CD1d限制（NKT细胞与由CD1d递呈的糖脂相互作用），类似于T细胞识别靶点受HLA限制。尽管大多数肿瘤为CD1d阴性，不能被NKT细胞直接靶向，但NKT细胞可响应肿瘤来源的趋化因子，迁移到肿瘤部位，在一些类型的肿瘤中，NKT细胞在原发性肿瘤中的存在与良好的预后相关。在肿瘤内，NKT细胞能够杀伤肿瘤相关巨噬细胞，这类细胞促进肿瘤生长和转移。此外，NKT细胞激活可间接促进NK细胞和T细胞介导的抗肿瘤反应。

参与该研究的Andras Heczey博士说，NKT细胞在对抗癌症方面有很大的潜力，在过去10年里，他们一直专注于增强这些细胞的抗肿瘤能力，最终的目标是将它们带到临床。而为了将NKT细胞发展为一种新型免疫疗法，Heczey博士及其同事有很多挑战需要克服。比如，NKT细胞在血液中所占的比例很低，因此，他们开发出了一种方法，可以将NKT细胞群培养到临床所需的规模和纯度。此外，虽然NKT细胞能够以多种方式对抗肿瘤，但这些方式似乎都是间接的，因此，他们给NKT细胞配了一个“导航”CAR，使它们能够直接攻击肿瘤。最后，他们还给CAR-NKT细胞配备了IL-15，这是帮助细胞在对抗肿瘤时在患者中生存的额外工具。

“基于先前的临床证据，NKT在肿瘤内的浸润与良好的临床结果相关，因此，我们决定利用NKTs的这种固有特性，并用一个额外的弹头——所谓的CAR——来武装它们，以进一步增强它们摧毁肿瘤的能力。”参与该研究Gianpietro Dotti 教授解释道。

经过一系列的创新设计和改造，科学家们成功将CAR-NKT细胞推进到临床试验阶段，在神经母细胞瘤患者中进行测试 (NCT03294954)。

临床试验结果积极

最新发表的这篇论文公布了来自参与试验的前3例先前接受过大量治疗的、复发/难治转移性神经母细胞瘤患者的结果。研究中使用的CAR-NKT细胞由患者自身的白细胞工程改造而来。

在复发或难治性神经母细胞瘤患者中CAR-NKT细胞的扩增和存留表现（来源：Nature Medicine）

初步的结果表明，NKT细胞能够被扩增到临床级规模，且实现较高的纯度，同时，工程改造表达CAR和IL-15后，可用于安全地治疗晚期神经母细胞瘤患者。

此外，研究发现，CAR-IL15 NKT细胞能够在外周血中被检测到，它们在输注后会在外周血中扩增，转移到骨转移和骨髓，并发挥抗肿瘤活性。研究中，1例患者获得客观缓解，至少50%的转移被清除。

CAR-NKT细胞浸润到肿瘤位置，调节肿瘤消退（来源：Nature Medicine）

“我们的研究表明，利用具有天然抗肿瘤能力的免疫细胞并通过设计合成受体增强其抗肿瘤能力是可能的，这为应用这一策略来对抗难以治疗的实体瘤带来了可能性。”领导该研究的儿科肿瘤学教授Leonid Metelitsa博士总结道。

值得一提的是，该研究中开发的NKT平台已授权给Kuur Therapeutics公司，以推进临床开发。最新公布的令人鼓舞的结果支持这一NKT平台有望提供有前景的替代性实体瘤治疗方案。

参考资料：

[1] Andras Heczey et al. Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma: an interim analysis. Nature Medicine (2020).

[2] Daniel G. Pellicci et al. Thymic development of unconventional T cells: how NKT cells, MAIT cells and γδ T cells emerge. Nature Reviews Immunology (2020).

[3] CAR NKT cells offer a promising novel immunotherapy for solid tumors(来源：Baylor College of Medicine)