黄连素和Probiotics对治疗II型糖尿病患者的疗效分析

图片来源：Nature

关于II型糖尿病

II型糖尿病（type II diabetes mellitus，T2DM）是指由于遗传和（或）环境因素引起胰岛素分泌不足和（或）胰岛素抵抗（机体对胰岛素敏感性下降，不能有效利用），导致血糖水平增高的一种慢性病。本病可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的功能不全。

流行病学

传染性

无传染性。

发病率

我国2型糖尿病的患病率为10.4%，男性和女性患病率分别为11.1%和9.6%，男性高于女性。

发病趋势

全世界的糖尿病患病率迅速增加，发展中国家尤为明显，糖尿病已经成为临床上最重要的内分泌代谢病，也是联合国倡议全球最重要的慢性非传染性疾病之一。近年流行病学的变化趋势为儿童和青少年2型糖尿病增加，成人2型糖尿病年轻化。

好发人群

40岁以上的中老年人、一级家属有糖尿病患病史、肥胖和超重人群。

好发地区

经济发达地区的糖尿病患病率明显高于不发达地区，城市高于农村。

II型糖尿病病因

II型糖尿病病因尚不明确，总体来说，是由遗传因素与环境因素共同作用导致的。其发病机制比较复杂，主要有胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗，胰岛α细胞功能异常和肠促胰素分泌缺陷也起到重要作用。

1、基本病因

1.1 遗传因素：参与2型糖尿病发病的基因很多，这些基因作用大小不同，分别或共同影响糖代谢过程中的某个环节，进而影响血糖。但是，这些基因只是增加易感性，即在相同外界环境下增加了患病风险，并不一定会导致患病。

1.2 环境因素：肥胖、高热量饮食、体力活动不足和年龄增长是2型糖尿病的主要环境因素，高血压、血脂异常患者的2型糖尿病患病风险增加。在这些环境因素中，肥胖居于中心地位，因为它既是许多环境因素的结果，又可能是多环境因素的原因。

2、发病机制

2.1 胰岛素抵抗：胰岛素降低血糖的主要机制包括抑制肝脏葡萄糖产生、刺激内脏组织（如肝脏）对葡萄糖的摄取以及促进外周组织（骨骼肌、脂肪）对葡萄糖的利用。胰岛素抵抗指胰岛素作用的靶器官（主要是肝脏、肌肉和脂肪组织）对胰岛素作用的敏感性降低，也就是说胰岛素水平可能充足，但是不能有效作用于靶器官。

2.2 β细胞功能缺陷：β细胞功能发生缺陷，使得胰岛素的产生不足以弥补胰岛素抵抗的影响，是导致2型糖尿病发病的最后环节。在2型糖尿病进展中，β细胞功能呈进行性减退。造成β细胞功能缺陷可能涉及多因素，且可能主要是由基因决定的。

2.3 胰岛α细胞功能异常：胰岛中α细胞分泌胰高血糖素，可以升高血糖，在保持血糖稳态中起着重要的作用。2型糖尿病患者由于胰岛β细胞数量明显减少，同时α细胞对葡萄糖的敏感性下降，从而导致胰高血糖素分泌增多，肝糖输出增加。

2.4 肠促胰素分泌缺陷：肠促胰素GLP-1由肠道分泌，主要生物作用有刺激β细胞合成和分泌胰岛素、抑制胰高血糖素分泌。其他生物学效应包括延缓胃内容物排空、抑制食欲及摄食、促进β细胞增多。T2DM病人进食后GLP-1低于正常人，使得胰岛素分泌不足，导致血糖升高。

几种调节氨基酸（芳香族、支链氨基酸和组氨酸降解中间体）、短链脂肪酸（SCFA）和胆汁酸（BAs）生产或运输的细菌代谢途径已被证实参与细菌调控的宿主代谢内稳态。因此，肠道微生物组和微生物中的BA信号通路已成为治疗T2D具有潜力的靶标。

图注：受试者报名流程图

该研究是在通过改变肠道菌群，如口服益生菌或黄连素（berberine，BBR，一种抑菌剂）来改善患者的代谢稳态。研究人员针对来自国内20个中心的新确诊T2D患者进行了一项随机性双盲试验。研究人员共招募了494名符合条件的参与者，并将这些参与者随机分配四组（1：1：1：1）分别进行十二周的周期治疗，四组内容分别为：口服BBR；益生菌和BBR；益生菌；安慰剂。

为了确定哪些受BBR影响的共生菌可能介导其对微生物BA代谢的抑制作用，我们进一步研究了关键BBR反应物种的治疗后RAs与临床结果和血浆BA水平变化的相关性。我们发现，大多数次要BA相关物种也与HbA1c和其他临床结果相关，主要包括LDL-C、TC和TG（P<0.05）。HbA1c相关类群以经BBR处理后消失的类群为主。有趣的是，这些分类群中绝大多数都不是BA的转换子，这表明在这些物种中存在未知的BA代谢潜力。

图注：BBR抑制布氏瘤胃球菌对DCA的转化作用

我们对一株R.brombii AF25-7进行了体外培养实验，以测试该菌株是否能转化初级BAs。惊讶的是，AF25-7菌株不仅在体外表现出了显著的DCA转化能力（P < 0.001），而且在体外对浓度低至25 g/ml的BBR表现出显著的生长抑制作用。因此，R.bromii可能是肠道微生物组中BBR的靶标，以减少次生BA的微生物产生，这与BBR实现的有效血糖控制有关。

益生菌改善了接受BBR治疗的老年患者的血糖控制

分层前年龄（<50岁和≥50岁）组的亚组分析表明，具有可比基线值的益生菌对50岁以上的参与者BBR的降糖作用略有改善，但显著改善了HOMA-IR。益生菌补充剂对54岁以上（该人群中的中位年龄）的参与者也有类似的益处。老年受试者治疗后含益生菌种类显著高于年轻受试者，且老年受试者治疗后crispatus乳杆菌和唾液乳杆菌的RAs仅显著高于基线。然而，在老年人中，Prob + BBR和BBR之间的brombii和DCAs的差异与总人口中的相似，表明R.bromii/DCAs可能不是老年人补充益生菌额外益处的原因。

图注：BBR改变了微生物BA的代谢

糖化血红蛋白的变化为该试验的主要结果，研究人员发现，口服益生菌和BBR组和仅使用BBR组的降糖效果显著高于使用安慰剂和仅使用益生菌的组别。而BBR的治疗会引起更多的胃肠道副作用。进一步的微生物环境基因组学和代谢组学分析发现，BBR的降血糖作用是通过抑制布氏瘤胃球菌（R. bromii）对DCA的生物转化作用来实现的。

综上，该研究结果揭示了BBR对II型糖尿病的抗糖尿病作用中的微生物相关机制。

作者 | 小辛巴

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