增强免疫系统记忆的关键因子 有望助力改善CAR-T疗效

过继性T细胞疗法的出现开创了精准肿瘤免疫学的新纪元，随之一些技术也被开发用以提高这些疗法的效力，其中增加工程化T细胞持久性可以显著增强体内持续的功能性免疫应答。因此，迫切需要阐明建立T细胞记忆和功能基础的关键转录效应物。

近期，德国维尔茨堡大学研究人员Marco Ataide等人通过证明转录调节因子碱性亮氨酸拉链蛋白BATF3的作用，阐明了CD8+T细胞存活和记忆的分子调控中的一个重要步骤。BATF3作为一种T细胞内在因子介导了有效记忆应答，这一发现可能有助于改善针对肿瘤疾病的免疫疗法。相关结果于9月28日发表于Nature Immunology杂志上。

图片来源：Nature Immunology

这项研究得到了纽约州立大学石溪分校 Zhijuan Qiu等人近期一项补充研究的支持。谈到BATF3，一般会将其与经典1型树突状细胞（cDC1）的发育联系起来。而Ataide和Qiu等人使用一系列体内模型揭示了BATF3在促进CD8+T细胞存活和向记忆群体转化方面的显著细胞内在作用。

图片来源：The Journal of Immunology

T细胞和经典树突状细胞之间的相互作用是哺乳动物免疫系统的一个特征。在这种相互作用的经典模型中，经典树突状细胞将病原体的抗原呈递给CD8+T细胞，CD8+T细胞识别抗原并进行快速克隆扩增。这种扩大的效应T细胞群可以识别并杀死宿主内的受感染细胞。

随着病原体的成功清除，大多数新近扩增的T细胞在促凋亡因子BIM（Bcl2l11）介导下发生凋亡。然而，这些T细胞的一个亚集会在最初的病原体清除后仍作为记忆性T细胞存在。如果宿主再次受到感染，这些记忆细胞可以迅速攻击同一种病原体。

尽管几十年的研究已经绘制出各种决定记忆形成和持久性基础的细胞表面标记物和关键转录因子，但这些因子的完整图谱尚未确定。

鉴于BATF3除了在经典树突状细胞中表达外，还在淋巴细胞中表达，Ataide 和Qiu等人假设这个因子可能在T细胞中具有内在功能。由于BATF家族中的单个因子已被证明在多种免疫细胞中具有不同作用，包括促进滤泡辅助性T（TFH）细胞的发育和B细胞的类开关重组，因此BATF3的潜在多效性作用似乎是合理的。

为了评估这种可能性，两项研究都利用了BATF3缺陷小鼠（这些小鼠被广泛用于建立cDC1功能模型）。Ataide等人的研究显示，在野生型和Batf3基因敲除小鼠的一系列初次和继发感染中，这些小鼠的CD8+T细胞具有正常的表型功能，包括持续产生效应细胞因子的能力。然而，在继发感染6天后，Batf3基因敲除小鼠抗原特异性CD8+T细胞的丰度大大降低，验证实验得到的结果与之一致。这表明Batf3的一种T细胞固有功能似乎对CD8+T细胞记忆发育或再次应答能力至关重要。

值得关注的是，Ataide等人和Qiu等人的研究都观察到BATF3缺陷T细胞群体在初次感染后通过增强的细胞凋亡而严重萎缩，最终导致记忆应答下降（下图）。

BATF3在经典树突状细胞和T细胞中的多效性功能。（图片来源：Nature Immunology）

在确定了Batf3敲除的CD8+T细胞不能产生适当的记忆应答之后，Ataide等人进一步讨论了这种表型是基于收缩期CD8+T细胞向记忆群体过渡时受损，还是由于再次应答中的特定缺陷，亦或是两者兼而有之。

通过一系列实验，他们发现所有记忆CD8+T细胞亚群，包括中央记忆（TCM）、效应器记忆（TEM）和外周记忆T（TPM）细胞都受到BATF3缺失的影响，这些细胞在Batf3基因敲除小鼠中被耗尽。此外，他们还观察到BATF3缺陷型T细胞中记忆应答的细胞效能降低。因此，Batf3对记忆CD8+T细胞的转化和质量都至关重要。

最后，基因集富集分析、mRNA敲除和过表达实验确定调节CD8+T细胞收缩的促凋亡因子BIM（Bcl2l11）是BATF3缺陷T细胞记忆应答受损的下游介质。再综合缺乏BATF3的T细胞表现出正常的扩增和分化，但凋亡加剧，记忆反应减弱。反之，CD8+T细胞中BATF3过表达促进了它们的存活和记忆过渡，这些结果确立了BATF3是CD8+T细胞记忆的关键调节器。

BATF3功能的示意图。上图显示敲除Batf3的结果，下图显示了BATF3过表达情况下的结果以及由此产生的治疗适用性。（图片来源：Marco Ataide）

总之，Ataide等人的研究通过调整促凋亡因子BIM确定了BATF3在调节CD8+T细胞记忆中的生理作用。他们进一步证明可以利用BATF3的这种功能来提高体内T细胞的存活率和寿命。鉴于BATF3在鼠和人CD8+T细胞中均具有促进CD8+T细胞记忆的功能，该因子可能是开发优化的抗癌过继性T细胞疗法（如CAR-T疗法）高度合适的候选靶点。

目前，CAR-T细胞已成功用于治疗诸如B细胞淋巴瘤等疾病。Kastenmueller和他的团队与维尔茨堡大学医院Medical Clinic II的Michael Hudecek教授现在正计划修饰CAR-T细胞以提高其疗效，从而提高患者的生存率。

参考资料：

1#Caleb A. Lareau et al. An old BATF’s new T-ricks.Nature Immunology(2020)

2#Marco A. Ataide et al. BATF3 programsCD8+Tcell memory.Nature Immunology(2020)

3#Zhijuan Qiu et al. Cutting Edge:Batf3Expression by CD8 T Cells Critically Regulates the Development of Memory Populations.The Journal of Immunology(2020)

4#Memory training for the immune system (来源：Medical press)