Nature突破！靶向TGF-β的"癌症环境免疫疗法"或为抗癌新曙光

在某种程度上，人类的发展史是通过知识创新和技术进步不断与疾病做斗争的历史。 以癌症为例，随着认识的深入，这一疾病领域逐渐摆脱无药可治的情境，以CAR-T、PD-1/PD-L1为代表的免疫疗法的出现甚至一度让人们看到攻克癌症的曙光。 当然，这些疗法仅在部分患者身上生效的事实也促使科研人员积极寻找新的肿瘤免疫疗法。

当地时间10月21日，美国 纪念斯隆•凯特琳纪念癌症中心 的免疫学家李铭所在的研究团队在《Nature》杂志发表了两篇“背靠背”文章“ TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer”以及“Cancer immunotherapy via targeted TGF-β signalling blockade in TH cells ”。 这两篇文章中， 一篇为基础性研究，另一篇是转化性研究 ，为人类战胜癌症带来了新的希望。

文中指出，与激活免疫系统从而杀死癌细胞的这种“正面迎敌”方法相比，通过 激活免疫细胞启动癌细胞周围组织伤口修复的这种迂回方法同样能够有效治疗癌症，期间滋养癌细胞的血管将被修剪掉，癌细胞由此缺氧并死亡 。 研究人员将这种方法称为“ 癌症环境免疫疗法 ”，并设计了一种 基于抗体的药物4T-Trap ，已在小鼠体内成功遏制了癌症进展。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2836-1

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2850-3

CD4+T细胞是抑制肿瘤发展的关键

转化生长因子β（TGF-β） 是免疫稳态和免疫耐受的重要促进因子，既能抑制癌前细胞导致的肿瘤进展，也可促使肿瘤的扩散。 此前，纪念斯隆•凯特琳纪念癌症中心的研究人员已经证明， 阻断免疫细胞T细胞上的TGF-β表达，就能够抑制肿瘤的发生 。

问题在于，TGF-β对多种T细胞系具有多效性作用，如果把这些通路都堵死，将会导致严重的后果。 因此，找到TGF-β在体内的功能靶点和癌症调控的潜在机制至关重要。

最初，研究人员认为，CD8+T细胞，即细胞毒性T淋巴细胞（CTL）可能是抑制肿瘤发展的切入点。 然而，在乳腺癌小鼠模型中敲除了CD8+T细胞的TGF-β受体后，肿瘤生长却并未受到抑制。 于是，研究人员转而将目光放在辅助性的CD4+T细胞上，发现从基因上去除CD4+T细胞中的TGF-β受体可显著抑制小鼠肿瘤的发展。

在进一步实验中，研究人员发现， TGF-β缺失的CD4+T细胞是通过促进肿瘤组织的伤口愈合反应，从而直接对抗癌症的发展 。

阻断CD4+T细胞中TGF-β信号转导重建了肿瘤血管系统，肿瘤周围形成了一层“保护墙”，癌细胞无法从血管组织获取营养，最终由于缺氧而死亡。 在这个过程中，辅助性T细胞分泌的 IL-4细胞因子起着积极的作用。

阻断CD4+T细胞TGF-β信号可诱导肿瘤组织愈合、血管重组和缺氧相关癌细胞死亡

实际上，早在20世纪80年代中期，癌症学家 Harold Dvorak 发表在《 NEJM 》的一篇文章就提出， 肿瘤本质上是“无法治愈的伤口” 。 最新的研究进一步印证了这一观点。 肿瘤通过组织损伤早期引发的炎症反应和血管新生来促进其生长，但是当血管完整扩张到损伤组织时，肿瘤却永远不会进入到伤口愈合的后期。

靶向药物4T-Trap在小鼠实验中表现优异

如果说第一篇文章揭示了在CD4+ T细胞中阻断TGF-β信号从而治疗癌症的潜力，那么在第二篇文章中，研究人员则为这一理论提供了 直接证据 。

借助蛋白质工程技术，研究人员制备了具有CD4和TGF-β特异性的双特异性抗体，同时添加了抗人CD4抗体ibalizumab，从而实现CD4 +T细胞的靶向性。 这种药物被命名为 CD4TGF-βTrap（4T-Trap） 。

为了探究4T Trap的体内治疗效果，研究人员培育了表达人类CD4的转基因小鼠，并且CD4的表达水平与在人CD4+ T细胞上的表达水平相当。

在100μg/剂量、每周两剂的治疗方案下，4T-Trap对肿瘤生长有明显的抑制作用 。 10剂药之后，小鼠体内血管系统在6周内基本重组，远离血管系统的缺氧区域发生了灾难性的癌细胞死亡，并且4T-Trap治疗可抑制血管渗漏。 更为重要的是， 4T-Trap能够特异性地进入肿瘤导流淋巴结，从而有效地抑制TGF-β信号 ，这是普通TGF-β抑制剂所无法实现的。

4T-Trap重组肿瘤血管系统，导致癌细胞缺氧和癌细胞死亡

结语

总体而言，研究人员认为，对辅助性T细胞中TGF-β信号的药理抑制可能是一种新型癌症疗法，是对现有癌症免疫疗法的有力补充。目前，李铭教授正在联合纪念斯隆•凯特琳纪念癌症中心的医生们，共同将这项研究推向临床。

参考资料：

[1].TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer.

[2].Cancer immunotherapy via targeted TGF-β signalling blockade in TH cells.

[3].New studies support the concept of 'cancer environment immunotherapy'.