踩点递送化疗药物：点击化学新用途

最近Shasqi公司发明了一个点击化学新用法，用于向肿瘤组织递送化疗药物。这个叫做Click Activated Protodrugs Against Cancer (CAPAC)的技术平台有两个组成部分，一个是直接注射到肿瘤组织透明质酸（NaHA）多聚体衍生物SQL70、另一个是化疗药物的水溶性前药。NaHA加入了一个叫做四氮嗪的片段，而化疗药物用一个碳酸酯接到一个反式环辛烯上。这两个片段在体内可以发生一个环加成反应，而这个反应的产物不稳定、可以分解释放化疗药物。作者把NaHA衍生物注射到肿瘤组织，然后系统给化疗前药。因为前药本身活性毒性都较低、所以可以给10倍以上剂量。作者把四个传统化疗药物（阿霉素、紫杉醇、依托泊苷、吉西他滨）用这个技术衍生化，阿霉素的衍生物SQP33效果最好，不仅可以耐受剂量提高10倍、而且水溶性有很大提高。小鼠实验显示这个前药确实可以被SQL70激活。

药源解析

尽管靶向药物、免疫疗法铺天盖地地涌入肿瘤治疗，但传统化疗药物因为没有生物标记限制、与靶向疗法比应答更持久、与免疫疗法比应答率更高等性质仍然是重要支柱。虽然有些适应症化疗从一线被推到后面治疗，但患者经常最终还是需要使用化疗。当然化疗有自己的问题，一个是治疗窗口太小、系统毒性大。二是一般水溶性差，被迫使用危险剂型。比如紫杉醇注射剂因为辅料可能造成过敏反应患者必须事先使用甾体药物、增加感染风险。

前药是解决水溶性的一个常见技术，其设计思路是在药物分子上加一个助溶基团、到体内被代谢掉释放原药。通过靶向递送扩大治疗窗口是制药界的一个主要前药，从ADC、CAR-T、双特异抗体到纳米制剂、TME诱导激活都是为了选择性增加肿瘤组织里的药物浓度。但这些已有技术完全依赖肿瘤的内在性质，或者是肿瘤特异抗原、或者是TME特殊性质如通透性高、酸性高等性质。今天这个技术则是人为向肿瘤组织派遣一个卧底，然后与进入系统的前药里应外合，在肿瘤组织释放杀伤性药物。和直接瘤内注射肿瘤药物相比这个技术相当于瘤内连续滴注、或瘤内缓释制剂，药物暴露可能更平稳。

当然这个技术也面临很多不确定性。一是安全性，NaHA安全不等于其衍生物也安全。二是前药代谢复杂，增加出现毒性代谢产物和药物相互作用风险。虽然化疗水溶性差是个历史难题，但水溶性前药上市并不多、虽然技术比今天这个设计更简单，说明前药自身有难度。三是这个点击反应在体内发生的效率是否能战胜药物代谢机制而显著增加肿瘤组织药物浓度。当然因为化疗窗口很窄、任何改进都可能显著扩大治疗范围。例如白蛋白紫杉醇只比紫杉醇在肿瘤组织蓄积增加30%、但已经显示临床区分。最近的胜出是与Tecentriq联用在TNBC的疗效，前者获批上市、后者则三期临床失败。

点击化学是诺奖获得者Sharpless教授20年提出的一个概念，指有些化学反应底物特异性很高，除了见到彼此会高效反应外基本不参与其它反应。今天这个所谓反向电子需求Diels-Alder反应就是少数的几个点击反应之一。这个反应可以在体温、中性水溶液中发生，所以被用于很多生物体系的研究。这个技术主要是用于为药物寻找细胞内与它们相互作用的靶点蛋白，用于靶向递送药物还比较新颖。当然也更具挑战性，因为药物在人体的暴露浓度通常比一般化学反应需要的浓度低很多，所以效率是个挑战。点击化学反应与高难度的碳碳键形成反应比其貌不扬，但其实用途很大。希望这样研究能吸引更多化学家发明更高效的点击反应。