聚焦PROTAC：2001-2019年靶点汇总

PROTACs全称为Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合体，其结构看起来像哑铃一样，通过一个“连接器“（linker）连接“兴趣蛋白的配体”以及“E3泛素连接酶的招募配体”。也就是说，PROTACs分子的一端与兴趣蛋白（即靶蛋白）结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会降解被标记的靶蛋白。

PROTACs作用方式示意图（来源：Royal Society of Chemistry）

2019年3月，Nature曾发文称，基于PROTACs技术的蛋白降解剂可能将成为下一类重磅药物。近两年，在学术领域，与PROTACs相关的研究成果频出；在产业领域，基于该技术的药物研发俨然已经成为新热门，从初创公司到制药巨头，都难掩对PROTACs的热情。更值得一提的是，随着全球首个基于PROTACs开发的小分子蛋白降解剂ARV-110披露积极的I期临床数据，业界对该技术临床转化的信心大大增加。

来源：Royal Society of Chemistry

近日，由PROTACs技术先驱耶鲁大学Craig Crews教授和杨森制药的科学家Hilmar Weinmann主编的题为“Protein Degradation with New Chemical Modalities: Successful Strategies in Drug Discovery and Chemical Biology”的专著正式发表。该书共15章节，359页，全面概述了该领域领先的科学家最近的研究进展以及该领域目前面临的一些挑战。

推荐语中写道：利用小分子靶向降解蛋白质是几十年来最令人兴奋的小分子治疗策略之一，也是一个快速发展的研究领域。特别是，PROTACs的发展为解决传统上难以靶向的蛋白质开辟了新的途径。对于药物研发和化学生物学领域的研究人员来说，这本书会是一本理想的参会书。

在可免费阅读的第一章中，Craig Crews教授、Hilmar Weinmann以及拜耳的科学家Philipp M. Cromm回顾了PROTACs的发展历程，讨论了PROTACs的优化，以及该技术介导的靶向降解能否改变药物研发的范式。

文章指出，自2001年第一篇概念验证研究发表，到2019年PROTACs首次进入临床试验，该技术已经发展为一种化学生物学方法和新的治疗方式。

在技术发展早期，PROTACs的E3链接酶结合基序是肽，导致PROTACs的细胞通透性有限，降解效果差。而随着科学家们开发出更具药样（drug-like）特性的VHL E3连接酶拟肽配体以及对沙利度胺作用模式的阐明(这类药物可重定向E3泛素连接酶CRBN，从而使转录因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化，导致IKZF1和IKZF3被蛋白酶体降解)，PROTACs技术取得了突破性进展。这些发现也为2015年报道的靶向RIPK2/ERRα12和BRD4的首批药物样PROTACs的开发铺平了道路。由于这些开创性的研究极大地加速了该领域的发展，学术界和工业界对PROTACs诱导的蛋白质降解的兴趣大大增加。从那时起，许多研究小组就专注于探索这项技术的优势、机会、局限和弱点。

PROTACs发展时间线（来源：Royal Society of Chemistry）

为了将基于PROTACs技术的蛋白降解剂推向临床，Crews教授在2013年成立了Arvinas。之后，C4 Therapeutics（2015年）、Kymera Therapeutics（2017年）相继成立，致力于探索小分子蛋白降解剂的治疗潜力。目前，这3家公司均已与多家大型制药公司达成合作。而事实上，无论是与初创公司合作，还是自己设立蛋白降解部门，几乎每一家制药公司都已开始评估PROTACs技术，如诺华、阿斯利康、GSK。

目前，项目进展最快的是Arvinas。该公司在2019年率先开始了两项临床试验，一项在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中调查靶向雄激素受体（AR）的小分子蛋白降解剂ARV-110，另一项在转移性ER+阳性/HER2阴性乳腺癌患者中调查靶向雌激素受体（ER）的小分子蛋白降解剂ARV-471。

在靶点选择方面，除了前文提到的AR、ER、BRD4等靶点，自2001年以来，已有大量的蛋白成为PROTACs领域研究者的选择。下表按时间顺序，对大部分已被报道的PROTACs靶点以及相应的E3连接酶进行了总结。

表1 部分通过PROTACs泛素化途径被成功降解的蛋白质

来源：Royal Society of Chemistry

相比传统的蛋白抑制剂，基于PROTACs的蛋白降解剂有独特的优势。比如，对粘附斑激酶（FAK）来说，PROTACs诱导的靶向降解能够关闭FAK的支架功能，这是小分子FAK抑制剂无法实现的。靶向SMARCA2/4的PROTACs也展示了同样的优势，SMARCA2/4是BAF复合物的一部分，出了名的难靶向。此外，也有研究报道，Tau降解剂可清除额颞叶痴呆(FTD)患者来源的神经元细胞模型中的累积蛋白，将PROTACs的潜在治疗领域扩大到了神经退行性疾病。这些研究均证明，PROTACs具有扩大可靶向蛋白种类的巨大潜力。

到目前为止，蛋白降解剂的研究主要集中在肿瘤领域，并在神经退行性疾病、炎症/免疫学领域有所发现。尽管还有很多挑战和障碍需要克服，但迄今为止取得的初步成功预示着PROTACs的光明未来。三位作者表示，接下来，PROTACs诱导的蛋白降解将解决哪些突出的难以处理的疾病驱动因素，非常令人期待。

参考资料：

1# Protein Degradation with New Chemical Modalities: Successful Strategies in Drug Discovery and Chemical Biology（来源：Royal Society of Chemistry）