抗癫痫药物FYCOMPA的补充新药申请已在中国受理

卫材株式会社近日宣布，中国国家药品监督管理局已经受理其自主研发的抗癫痫药物（AED）Fycompa®（商品名：卫克泰®，通用名：吡仑帕奈）单药治疗4岁及以上患者的儿科部分性癫痫发作适应症的新药补充申请。

关于单药治疗部分性癫痫发作的申报资料是基于多项全球联合治疗临床研究（研究304、305、306和335）中评估单药治疗的安全性和有效性的亚组分析，这些研究在美国、欧洲和中国的12岁及以上部分性癫痫发作（伴或不伴继发性全面性癫痫发作）患者中进行。此外，在日本和韩国的12岁至74岁未经治疗的部分性癫痫发作（伴或不伴继发性全面性癫痫发作）患者中进行的一项III期临床研究（FREEDOM/研究342）的结果作为补充安全性和有效性数据提交。

关于儿科部分性癫痫发作患者的申报资料是基于一项Fycompa III期临床研究（研究311）的结果，该研究在全球范围内使用Fycompa对部分性癫痫发作或原发性全面强直阵挛发作性癫痫控制不佳的儿科患者（年龄4至12岁以下）进行辅助治疗。

在中国大约有900万癫痫患者，尽管任何年龄均可能发病，但最常见的是18岁及以下儿童和青少年以及老年人。由于约30%的癫痫患者无法用目前的AEDs1来控制其癫痫发作，这是一种医疗需求显著未得到满足的疾病。

Fycompa是由卫材筑波研究实验室研发的一种新型抗癫痫药物，每日服用一次。该药物是一种高选择性、非竞争性的AMPA受体拮抗剂，通过靶向突触后膜上AMPA受体处的谷氨酸盐活性，减少与癫痫发作相关的神经元的过度兴奋。Fycompa已在中国获批作为12岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作（伴或不伴继发性全面性癫痫发作）的辅助治疗。

卫材认为包括癫痫在内的神经学是一个重点治疗领域。随着关于Fycompa的补充申请在中国获得受理，卫材继续追寻其使命，为全世界更多的癫痫患者提供有效的癫痫治疗方法。卫材致力于满足癫痫患者及其家人的各种需求，并为其提供更多福利。

1.关于Fycompa（通用名：吡仑帕奈）

Fycompa是由卫材独家研发的一种新型抗癫痫药物。癫痫发作是由神经递质谷氨酸介导的，该药物是一种高选择性、非竞争性的AMPA受体拮抗剂，通过靶向突触后膜上AMPA受体处的谷氨酸盐活性，减少与癫痫发作相关的神经元的过度兴奋。Fycompa制剂现已上市销售，每日一次，睡前口服。日本已批准片剂和细颗粒制剂。该药的口服混悬剂和片剂已在美国和欧洲获得批准。

目前，Fycompa已在70多个国家和地区，包括日本、美国、中国、以及欧洲和亚洲的其他国家，作为12岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)的辅助治疗。此外，Fycompa已被美国、日本、欧洲和亚洲等65多个国家批准作为12岁及以上癫痫患者的原发性全面强直阵挛发作性癫痫的辅助治疗。在日本和美国，Fycompa获批用于单药治疗和辅助治疗4岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)。迄今为止，Fycompa已被广泛应用于治疗全球超过300,000名患者（所有适应症合计）。卫材正在全球范围内进行一项III期临床研究（研究338），意在将该药用于治疗与林-戈（Lennox-Gastaut）综合征相关的癫痫发作。此外，卫材注射制剂的开发也在进行中。

2.关于在中国提交的Fycompa单药治疗部分性癫痫发作的追加申报资料所依据的III期临床研究

中国Fycompa单药治疗的额外申报资料是基于在日本、中国和韩国进行的III期临床研究（研究335[2]）的结果，以及在全球（包括美国、欧洲和中国）进行的三项III期临床研究（研究304[3]、305[4]和306[5]）的结果。

研究335主要评价Fycompa在亚洲地区患者中的有效性和安全性。此外，研究304和305包括三个组（安慰剂、Fycompa 8 mg和12 mg），并将评价扩展的剂量范围。研究306的关键目标是确定最小有效剂量，包括四个治疗组（安慰剂组、Fycompa 2 mg、4 mg和8 mg组）。

这些研究均为多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，受试者为诊断为部分性癫痫发作的12岁及以上患者，接受1至最多3种抗癫痫药物。研究335的主要终点是癫痫发作频率的百分比变化。欧洲获批的研究304、305和306的主要终点是50%缓解率（与随机化前相比，癫痫发作频率降低50%或以上的患者百分比），而在美国获批的主要终点是癫痫发作频率的百分比变化。具体来说，结果表明：

1) 研究335

4、8和12 mg Fycompa/天组的癫痫发作频率变化百分比分别为-17.3%（p=0.223）、-29.0%（p=0.0003）、-38.0%（p<0.00001），而安慰剂组为-10.8%。 最常见的3种不良事件为头晕、嗜睡和鼻咽炎。

2) 研究304

8 mg和12 mg Fycompa/天组的50%缓解率分别为37.6%（p=0.0760）和36.1%（p=0.0914），而安慰剂组为26.4%。 8 mg和12 mg Fycompa/天组的癫痫发作频率变化百分比分别为-26.3%（p=0.0261）和-34.5%（p=0.0158），而安慰剂组为-21.0%。 最常见的6种不良事件为头晕、嗜睡、易激惹、头痛、跌倒和共济失调。

3) 研究305

8 mg和12 mg Fycompa/天组的50%缓解率分别为33.3%（p=0.0018）和33.9%（p=0.0006），而安慰剂组为14.7%。 8 mg和12 mg Fycompa/天组的癫痫发作频率变化百分比分别为-30.5%（p=0.0008）和-17.6%（p=0.0105），而安慰剂组为-9.7%。 最常见的4种不良事件为头晕、疲乏、头痛和嗜睡。

4) 研究306

2、4和8 mg Fycompa/天组的50%缓解率分别为20.6%（p=0.4863）、28.5%（p=0.0132）和34.9%（p=0.0003），而安慰剂组为17.9%。 2、4和8 mg Fycompa/天组的癫痫发作频率变化百分比分别为-13.6%（p=0.4197）、-23.3%（p=0.0026）和-30.8%（p<0.0001），而安慰剂组为-10.7%。 最常见的3种不良事件为头晕、头痛和嗜睡。

3.关于FREEDOM（研究342）[6]

FREEDOM（研究342）是一项在日本和韩国开展的评价Fycompa单药治疗对12-74岁未经治疗的部分性癫痫发作伴或不伴继发性全身性癫痫发作患者的有效性和安全性的非对照、开放性、III期临床研究。睡前口服最多4 mg Fycompa，每日一次（如果发生惊厥发作，可上调至8 mg）。本研究包含一个治疗期和一个延长期，其中治疗期包括6周的滴定期和26周的维持期（如果从4 mg剂量上调至8 mg，则滴定期为4周，维持期为26周）。在本研究中，89例患者接受Fycompa单药治疗，其中73例接受4 mg剂量的患者在治疗期间未出现癫痫发作，该比例超过了有效性标准*，符合主要终点。此外，中期结果表明，接受4 mg和8 mg的患者的合并比例也超过了有效性标准。本研究中观察到的最常见不良事件（发生率≥10%）为头晕、嗜睡、鼻咽炎和头痛，这与Fycompa迄今为止的安全性特征一致。

*本研究中73例可评价患者的有效性标准为52.1%或更高比例的患者达到无癫痫发作，该标准主要是根据其他AED单药治疗研究的结果设定。

4.关于研究311[7]

研究311是一项全球性（美国、欧洲、日本、韩国）开放性III期临床研究，评估Fycompa口服混悬液作为辅助治疗药物给药时用于180名4岁至12岁以下部分性癫痫发作或原发性全身强直阵挛性癫痫发作控制不佳的儿童癫痫患者的安全性、耐受性和暴露疗效关系。这项研究包含一个治疗期（包括长达11周的滴定期和长达12周的维持期）以及一个延长期。在这项研究中，每日睡前口服一次2~16mg Fycompa。主要终点是安全性和耐受性。疗效与对12岁及以上患者观察到的相似。在这项研究中观察到的最常见的不良事件（发生率为10%或更高）是嗜睡、鼻咽炎、发热、呕吐、头晕、流行性感冒、以及易怒，这与迄今为止Fycompa的安全特性一致。

5.关于癫痫

癫痫在中国影响了大约900万人，在日本影响了大约100万人，在美国影响了大约340万人，在欧洲影响了大约600万人，在全世界影响了大约6000万人。由于约30%的癫痫患者无法用目前的AEDs[1]来控制其癫痫发作，这是一种医疗需求显著未得到满足的疾病。

癫痫大致按发作类型分类，部分性癫痫发作约占癫痫病例的60%，全身性癫痫发作约占40%。在部分性癫痫发作中，异常放电干扰发生在大脑的有限区域，并可能随后扩散到整个大脑，成为全身性癫痫发作（称为继发性全身性癫痫发作）。在全身性癫痫发作中，异常放电干扰发生在整个大脑，随后可能出现意识丧失或全身出现躯体症状。

[1]“癫痫和癫痫发作：研究期望。什么是癫痫?”国立神经病学与中风研究所，2016年5月24日访问http://www.ninds.nih.gov/disorders/epilepsy/detail epilepsy.htm#230253109

[2]Nishida T, et al. 吡仑帕奈辅助治疗部分性癫痫发作：亚太地区随机化III期研究。Acta Neurol Scand.2018年；第137期，第392-399页。

[3]French JA, et al. 吡仑帕奈辅助治疗难治性部分性癫痫发作：随机化III期研究304。Neurology.2012年；第79期，第589-596页。

[4]French JA, et al. 评估吡仑帕奈辅助治疗难治性部分性癫痫发作患者：全球随机化III期研究305的结果。Epilepsia.2013年；第54期，第117-125页。

[5]Krauss GL, et al. 随机化III期研究306：吡仑帕奈辅助治疗难治性部分性癫痫发作。Neurology.2012年；第78期，第1408-1415页。

[6]Yamamoto, Takamichi et al. 吡仑帕奈单药治疗新诊断的局灶性癫痫发作或缓解期后的癫痫复发的有效性和安全性：开放性研究342（FREEDOM研究）。Epilepsia. 2020年；第5期，第274-284页。

[7]Fogarasi, Andras et al. 开放性研究-旨在研究辅助治疗药物吡仑帕奈用于儿童（4岁至<12岁）局灶性癫痫发作或全身强直阵挛性癫痫发作的安全性和有效性。Epilepsia.2020年；第61期，第125-137页。