诺华Poseida实体瘤自体CAR-T疗法前列腺癌临床限制解除

Poseida Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，致力于利用其专有的基因工程平台技术创建具有治愈能力的下一代细胞和基因疗法。诺华持有该公司15%的股权。近日，Poseida宣布，美国FDA已解除对P-PSMA-101治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）I期试验的临床限制，该公司计划立即恢复试验。

Poseida已同意实施旨在提高患者依从性和安全性的修正方案案，包括修改入组和排除标准以及监测和实验室检测的频率。

P-PSMA-101是该公司首个实体肿瘤自体CAR-T疗法，靶向在mCRPC细胞上表达的前列腺特异性膜抗原（PSMA），目前正开发用于治疗mCRPC。该疗法利用了Poseida专有的非病毒piggyBac DNA修饰系统开发，该系统产生的候选产品具有高比例的干细胞样记忆性T细胞（TSCM）。

TSCM是近几年发现的一个细胞亚群，约占外周血中总的CD4+T细胞和CD8+T细胞的2％-4％，具有长寿命、自我更新和多能性等特点。目前的大多数CAR-T疗法，都是基于病毒制造产生，通常存在安全性、有限的遗传物质装载量等固有问题。由于其独特的性质，TSCM细胞相比早期的CAR-T产品，具有延长缓解持续时间、降低毒性的能力，这使其有潜力在没有重症监护病房的情况下进行治疗。

P-PSMA-101治疗mCRPC的I期临床试验于2020年5月启动，并在今年8月首次发现了潜在的安全性信号。美国FDA在调查了一例死于7月底的患者后，将这项研究进行了叫停。

根据当时的报道，这例患者在治疗后的前7天，没有出现任何不良临床症状，实验室检查结果也正常。但是，由于错过了第10天和第14天的随访，这期间患者出现了一些症状并导致随后住院治疗，并在接受P-PSMA-101治疗后的第19天，死于肝功能衰竭。

具体死因尚未得到证实，但Poseida公司表示，这例患者症状表现为巨噬细胞活化综合征（MAS），这是一种与CAR-T疗法相关的免疫系统过度激活，不过MAS也有可能有其他原因，如感染和自身免疫性疾病。此外，这例患者还出现了视力模糊，并被诊断为葡萄膜炎。

值得一提的是，在被叫停之前，这项研究中治疗的患者，还没有出现过细胞因子释放综合征（CRS），这是一种常见的与CAR-T疗法相关的免疫系统过度激活，目前已上市的2款CAR-T疗法（诺华Kymriah和吉利德Yescarta）也存在这一副作用。

参考来源：FDA lifts clinical hold on Poseida's prostate cancer cell therapy study