同日2篇《细胞》:肿瘤免疫疗法解锁新角色 免疫系统抗癌能力更强

免疫疗法的兴起给癌症治疗带来了巨大进步。目前的免疫疗法主要集中于调节适应性免疫，也就是激活T细胞和B细胞来对抗肿瘤细胞，例如免疫检查点抑制剂就是针对肿瘤细胞和T细胞之间的相互作用。

近日，同时发表在顶尖学术期刊《细胞》上的两项研究，则突破性地展示了免疫系统中另一支抗癌力量。

这支力量来自先天免疫系统。

人体的免疫系统包括先天免疫和适应性免疫。当细菌、病毒等病原体入侵时，先天免疫系统是第一道防线，快速提供初始反应，并通过检测与病原体相关的特定抗原，动员适应性免疫系统展开防御。适应性免疫系统的成员，如B细胞、T细胞，会对病原体产生持久的“免疫记忆”，因此下次遇到同样的病原体，反应速度就更快。

相比适应性免疫，先天免疫系统过去一直被认为缺少记忆。然而这一概念正在被打破。开创性的例子来自卡介苗，这种疫苗原本用来让适应性免疫系统记住结核杆菌，但人们发现，它也会让先天免疫系统得到“训练”，持续增强免疫应答，从而对其他病毒引起的呼吸道感染等有预防作用。

除了抗感染，是否也能训练先天免疫细胞增强抗肿瘤的能力呢？此次两项研究就聚焦这一点，提出了新型肿瘤免疫疗法。

在第一项研究中，科学家们用一种叫作β-葡聚糖的化合物刺激先天免疫系统。β-葡聚糖是源自真菌的一种化合物，当研究人员将其注射到小鼠体内后，发现相比生理盐水对照组，它可以让此后注入小鼠体内的黑色素瘤细胞增长得比较慢，显示出抗肿瘤活性。

研究小组深入分析了其中的机制，发现先天免疫细胞中的中性粒细胞（ neutrophil）发挥了关键作用。这些细胞由骨髓中的造血干细胞分化产生。在受β-葡聚糖刺激的小鼠中，研究人员发现，骨髓造血干细胞会改变基因表达，从而偏向于制造出更多的中性粒细胞，尤其是与抗肿瘤活性相关的类型。

把这些“免疫受训”小鼠的骨髓移植给没受过治疗的小鼠，能够帮助后者产生有抗癌能力的中性粒细胞，表明这种“训练”有长期的效果。

▲在β-葡聚糖的刺激下，骨髓细胞产生了更多针对肿瘤的中性粒细胞，它们可能会通过产生更多的活性氧（ROS）来杀死肿瘤（图片来源：参考资料[1]）

研究机构的新闻稿指出，β-葡聚糖已经被用于一些癌症免疫疗法的临床试验，这一新的发现阐明了新的机制。

在第二项研究中，科学家们则采用了一种基于纳米生物学的方法。研究人员经过广泛的筛选，确定了一种训练先天免疫的潜在候选药物。

“这项工作基于高度生物相容性的纳米材料，开发了一种新型免疫疗法，并进行了临床前评估。我们的研究对于受训的免疫力和癌症治疗均有重大意义，具有真正的转化潜力。”研究负责人之一、荷兰Eindhoven理工大学（TU/e）的Willem Mulder教授说。

这种纳米生物学系统被称为MTP10-HDL，颗粒直径在20纳米左右，它们进入动物体内后，会与骨髓中的髓系祖细胞结合，促使其发生代谢和基因表达的变化，产生更多的先天免疫细胞。

在黑色素瘤小鼠模型中，研究人员验证了这种纳米疗法具有抑制肿瘤生长的能力。此外，他们还发现，这种纳米疗法可以增强免疫检查点抑制剂的效果！当MTP10-HDL与抗PD-1疗法组合使用时，相比单用抗PD-1疗法，肿瘤的生长得到了更明显的抑制。

▲基于纳米生物学训练免疫系统消除肿瘤的示意图（图片来源：参考资料[3]; Credit：Willem Mulder，TU/e）

论文中介绍，这种纳米生物制剂用在非人灵长类动物中同样表明是安全的。多位主要研究人员已成立了一家生物技术初创公司Trained Therapeutix Discovery (TTxD)，计划在未来的2~4年内，将这种纳米生物疗法推进到1期临床试验。

期待这些新成果能够尽早转化为临床免疫疗法，造福更多的癌症患者。

参考资料

[1] Lydia Kalafati et al., (2020) Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058

[2] Bram Priem et al., (2020) Trained Immunity-Promoting Nanobiologic Therapy Suppresses Tumor Growth and Potentiates Checkpoint Inhibition. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.059

[3] Groundbreaking study on trained immunity to fight cancer. Retrieved Nov. 1 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/euot-gso102320.php

[4] Priming the immune system to attack cancer. Retrieved Nov. 1, 2020 from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/uop-pti102920.php