亚盛医药MDM2-p53抑制剂联合Bcl-2抑制剂2a期临床研究中美获批

12月2日，亚盛医药宣布，公司在研1类新药MDM2-p53抑制剂APG-115作为单药或联合Bcl-2抑制剂APG-2575获得中国国家药品监督管理局药物审评中心（CDE）的临床试验许可，将开展治疗复发/难治T-幼淋巴细胞白血病（R/R T-PLL）的2a期临床研究。此前该研究方案已获美国FDA临床许可。根据新闻稿，这一联合疗法是全球治疗R/R T-PLL的首创，并有望在多种癌症中激发“合成致死”机制。

合成致死（synthetic lethality）是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到肿瘤中的特异突变，再找到它的“合成致死搭档”，进而特异性杀死癌细胞，引发了肿瘤界的无限憧憬。此前，利用合成致死概念对抗癌症的PARP抑制剂已经在临床取得成功，这也为合成致死机制领域的新药研发带来一定信心。

此次获得临床试验试验许可的是一项全球多中心、开放、2a期临床研究，旨在评价APG-115单药或联合APG-2575治疗复发/难治T-PLL患者的安全性、药代动力学及初步疗效。

其中，APG-115是口服生物可利用的、高选择性的小分子MDM2抑制剂，通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。APG-2575是新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而达到治疗血液及实体肿瘤的目的。

亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示，APG-2575、APG-115都是亚盛医药细胞凋亡产品管线的重要品种，均为口服靶向药物，有望实现无化疗（chemo-free），临床应用价值高。联合用药是肿瘤治疗未来发展趋势，而APG-115与APG-2575的联合能在多种癌症中激发“合成致死”机制，即同时阻断肿瘤细胞借以逃避细胞凋亡的MDM2-TP53及BCL-2两条关键通路，从而导致肿瘤细胞无路可逃，进而死亡，具有极大的临床意义。

值得一提的是，在多个人类血液恶性肿瘤或实体瘤细胞系（CDX）及PDX模型中，APG-115和APG-2575联用已展现高度协同作用，并显著增强抗肿瘤活性。该联合用药在携带急性髓系白血病（AML，MV-4-11）和肥大细胞白血病（MCL，Z138）异种移植瘤动物模型中达到100％的缓解率。

T-PLL为侵袭性T淋巴细胞白血病，临床上比较非常罕见，且患者治疗选择非常有限。复发T-PLL患者预后很差，总生存期仅为6至9个月。目前对于T-PLL的有效治疗尚存在较大的、尚未满足的临床需求。

来源：医药观澜