Science子刊揭秘：抑制肿瘤复发的秘密武器——β受体阻滞剂

肿瘤生长伊始，有一些细胞会移动到肿瘤生长位置附近或远端并进入休眠状态。这些细胞不为手术或化疗所动，像是埋藏在身体里的“定时炸弹”，会在某一刻解除休眠并生长成新的肿瘤，即使是经历了肿瘤“完全切除”的一些患者，在多年后肿瘤仍然会复发。因此，确定驱动休眠肿瘤细胞重新激活的机制对于癌症治疗十分重要。

在12月2日发表于Science Translational Medicine的一项研究中，阿斯利康和Wistar研究所等机构的研究人员发现，肿瘤细胞的再激活依赖于中性粒细胞和应激激素，而且用β受体阻滞剂可防止小鼠肿瘤细胞再激活。这为延迟或预防肿瘤复发带来了有希望的治疗策略。

来源：Science Translational Medicine

流行病学和临床研究证明慢性压力与癌症进展有关。在扩散性休眠肿瘤细胞小鼠模型中，研究人员发现肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇等应激激素（stress hormones）能通过β2-肾上腺素能受体诱导中性粒细胞迅速并大量释放促炎性S100A8/A9蛋白。

S100A8/A9可诱导髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活化，导致氧化脂质在中性粒细胞中积累。在氧化脂质释放后，肿瘤细胞中成纤维细胞生长因子受体（FGFR）通路上调，使肿瘤细胞解除休眠，形成新的肿瘤病灶。

研究人员测试了两种药物。其中，特异性β2-肾上腺素能受体拮抗剂（β-blocker，β受体阻滞剂）ICI-118551能使中性粒细胞停止分泌S100A8/A9，而且ICI-118551对中性粒细胞无细胞毒性作用。

β-受体阻滞剂抑制中性粒细胞S100A8/A9的分泌（来源：Science Translational Medicine）

另一种药物S100A8/A9阻断剂他喹莫德（tasquinimod）能显著降低应激小鼠肿瘤病灶的发生频率。

他喹莫德抑制肿瘤发生（来源：Science Translational Medicine）

研究人员还收集了80例经手术切除肿瘤的肺癌患者的血清样本，他们发现这些肺癌患者血清中高浓度的S100A8/A9与较短的复发时间相关。

肺癌患者S100A8/A9与复发时间的关系（来源：Science Translational Medicine）

根据这些发现，研究人员建议给癌症患者使用β受体阻滞剂，这可能是预防某些类型癌症复发的有效方法。此外，阻断S100A8/A9产生的药物也可能是更好的方法。

“我们希望能开发靶向疗法来打破这一机制，从而大大延长肿瘤的缓解时间。”论文通讯作者，阿斯利康癌症免疫学首席科学家Dmitry Gabrilovich博士说道。

参考资料：

1# Michela Perego et al. Reactivation of dormant tumor cells by modified lipids derived from stress-activated neutrophils. Science Translational Medicine (2020)

2# Stress Can Activate Neutrophils, a Type of Immune Cells, to Reawaken Dormant Tumor Cells and Trigger Cancer Recurrence（来源：The Wistar Institute）

3# High levels of stress hormone may reawaken cancer cells（来源：Healthing.ca）