二甲双胍对肺癌生存有何影响？IARC参与大规模研究积累新证据

由于安全、价格低廉，以及在不少临床前研究中表现出包括抗癌活性在内的多种潜在作用机制，二甲双胍是在原适应症外得到最多研究的药物之一。

在肺癌患者中，糖尿病是常见的基础慢病之一。多项研究观察到，在合并糖尿病的肺癌患者中，服用二甲双胍对生存期具有积极影响。然而在非糖尿病肺癌患者中的临床试验并未得出一致的结论。由世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）研究人员合作的团队开展了一项国家层面的大规模人群研究，为此积累了新的证据。研究发现，在所有肺癌患者中，服用二甲双胍与生存率提高有关，尤其是在局部（TNM分期II-III期）肺鳞癌患者中。研究结果近日发表于《英国癌症杂志》（British Journal of Cancer）。

截图来源：British Journal of Cancer

这项研究对2005-2014年在挪威登记的22324名肺癌患者进行了分析，以评估服用二甲双胍是否与总生存期（OS）和肺癌特异性生存期（LCSS）相关，在统计模型中，研究团队还特别考量了患者服用二甲双胍的时间因素，以减少相关偏倚（比如寿命更长的患者可能累积服用二甲双胍更多）。

研究团队追踪患者结局直至2015年6月30日，共观察到16928例（75.7%）死亡和14755例（66%）肺癌特异性死亡。分别有560例（2.5%）和408例（1.8%）患者在肺癌诊断前和诊断后服用二甲双胍。

相较于非服用者，诊断前服用二甲双胍的患者往往年纪更大，男性更多，现吸烟者较少，并且更多被诊断为肺鳞癌和小细胞肺癌；诊断后服用二甲双胍的患者也年纪更大，更多被诊断为肺鳞癌和和小细胞肺癌，更少发生转移，更可能接受了根治性手术，接受放疗的频率也更低。

在调整了吸烟等潜在预后影响因素后，统计数据表明：

在所有患者中，诊断前服用二甲双胍与生存改善无关。然而，肺鳞癌患者中，诊断前服用二甲双胍与肺癌特异性死亡风险显著降低21%有关；特别是在局部肺鳞癌患者中，肺癌特异性死亡风险降低更明显，达33%。

在所有患者中，诊断后服用二甲双胍与总死亡风险降低13%、肺癌特异性死亡风险显著降低17%有关；肺鳞癌患者，肺癌特异性死亡风险降低25%；局部肺癌患者，肺癌特异性死亡风险降低26%；局部肺鳞癌患者，总死亡风险和肺癌特异性死亡风险分别降低30%和43%。

进一步分析显示，在所有肺癌患者中，包括肺腺癌和肺鳞癌患者，以及局部和转移性肺癌患者，二甲双胍与死亡率改善的关联都存在剂量反应关系。

在论文讨论部分，研究团队指出，临床前试验为这些发现提供了潜在解释：二甲双胍可能通过改变肿瘤细胞能量代谢、抑制蛋白质合成、扰乱细胞周期、降低血液胰岛素水平、改善血糖控制和免疫系统，破坏癌症干细胞并减少炎症反应等机制来发挥其抗癌活性。

这项研究的大规模、数据完整和可靠性、选取肺癌特异性生存期作为指标，以及统计上对混杂因素的调整都相对保证了结果的稳健。但同时，研究也有一定的局限性，比如二甲双胍几乎只用于糖尿病患者，因此难以排除糖尿病与肺癌的潜在相互作用，研究也未评估合并症和化疗的影响，尽管通过生存指标和分期的选取平衡了影响……因此，仍需前瞻性随机临床试验来确定这种作用。

我们期待看到经典老药“跨界”造福更多患者，也希望二甲双胍在抗癌领域积累更多证据，早日得到更清晰的答案。

参考资料

[1] Brancher, S., et al., (2020). Metformin use and lung cancer survival: a population-based study in Norway. Br J Cancer, DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-020-01186-9