重磅药物发现之二——恩格列净

糖尿病是一种古老的疾病，《皇帝内经》中即有记载，中国传统医学称之为“消渴病”，坊间也称为“富贵病”。目前全世界糖尿病病人有4.63亿人左右，并且以惊人的速度递增，中国糖尿病病人约为1.164亿人，患病人数位居世界第一。

这是一种因胰岛素绝对或相对不足，或者靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其中2型糖尿病的发生是外周胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷共同作用的结果。近十年研究最热的小分子口服降糖药主要有两类，即DPP-IV抑制剂(格列汀类药物)与SGLT2抑制剂(格列净类药物)。本文笔者将就恩格列净的发现，优化过程做一个简单的介绍。

恩格列净最初由勃林格殷格翰研发，后期和礼来联合开发，于2014年5月22日首先获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，2014年8月1日获得美国FDA批准上市，2014年12月26日获日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市，2017年9月21日获CFDA批准在中国上市，商品名为Jardiance®。

销售额方面，据2019年年报统计，恩格列净的全球销售额已达到33.54亿美元；且与恩格列净组成复方制剂。2015年勃林格殷格翰公司获批上市的“恩格列净/盐酸二甲双胍”、“恩格列净/利格列汀”，亦有不错的市场表现；在此基础上，勃林格殷格翰于2020年继续上市复方产品“恩格列净/利格列汀/二甲双胍”。

其结构式和3D模型如下:

恩格列净开发过程中，比较有优势，因为它之前已经有六个类似的药物上市了，当然同时也面临开发空间窄小，突破专利难度大的不利因数。勃林格殷格翰的研究人员先是将图1通式的结构作为先导结构，对R1—R7进行了大量的官能团衍生化。

图1 先导结构

R1，R2主要为H,F,Br,I,1-4碳的烷基，2-4碳的烯基，3-7碳的环烷基，氰基，甲氧基，取代甲氧基等等；

R3，R4，R5主要为H，F，Br，I,氰基，硝基，1-3碳的烷基，1-3碳的烷氧基，有卤素取代的1-3碳的烷氧基等等；

R6，R7a，R7b，R7c主要为H，1-8碳的烷基羰基，1-8碳的烷基氧羰基，芳甲酰基，芳基1-3碳的烷基羰基等等。

通过合成大量的分子和分子活性测试，最终发现图2通式都具有良好的活性，并且对R8继续进行大量的衍生化。

图2 初步优化后的通式

部分优化分子如图3所示，又合成相对少量的分子进行活性测试，最终发现化合物5，即恩格列净的发现。

图3 部分优化分子

接着研究人员又研究了该化合物的合成路线。合成路线1(图4)，以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料，经过酰氯化、付克酰基化、还原、脱保护、上保护等步骤合成了恩格列净。

图4 合成路线1

合成路线二(图5)，以2-氯-5碘苯甲酸为起始原料，经过酰氯化、付克酰基化，取代，还原等步骤合成了恩格列净。

图5 合成路线二

当然，路线一用到了丁基锂试剂和低温条件，条件苛刻；路线二用温和的格式试剂代替丁基锂，温度也不需要控制到-78度那么低，得到lll.1后直接使用三乙基氯硅烷还原重结晶即可得到高纯度的恩格列净，该方法已经可以百千克级别的生产。当然，更好的路线永远在路上。

参考文献：

1. SGLT2抑制剂类糖尿病药物合成路线汇总，药渡；

2. 中国新药杂志，2016年，第25卷，第6期；

3. US7579449B2；

4. WO2006120208A1；

5. WO2011039107A1。