阿尔茨海默症新靶点——Sgk1

阿尔茨海默症（AD）和额颞叶痴呆（FTD）等神经退行性疾病是导致老年患者痴呆的主要原因，这些疾病仍然缺乏有效的疗法。已有研究表明，表观遗传失调可能导致大脑认知区域基因表达发生改变。因此，恢复表观遗传稳态可能有利于这类疾病的治疗。

12月9日，在Science Advances上发表的一篇新研究中，来自美国纽约州立大学布法罗分校的研究人员发现，抑制某些与异常基因转录有关的酶可以恢复阿尔茨海默症相关的记忆丧失，这一发现为开发阿尔茨海默症的新疗法带来了希望。

来源：Science Advances

首先，研究人员检查了阿尔茨海默症患者死后组织和小鼠模型中与基因激活或沉默相关的组蛋白甲基化标记的变化。他们发现，组蛋白H3K4me3及其催化酶SET1/MLL HMT（甲基转移酶）的表达在前额叶皮层（PFC）中显著升高。前额叶皮层是具有高级“执行”功能的指挥中心，也是阿尔茨海默症和额颞叶痴呆受损的关键大脑区域。

前额叶皮层中H3K4me3及其催化酶的水平显著升高（来源：Science Advances）

接着，在阿尔茨海默症小鼠模型中，研究人员发现，SET1/MLL HMT抑制剂WDR5-0103的全身给药可使小鼠H3K4me3的水平显著降低，记忆相关行为发生显著改善，同时，小鼠的记忆力缺陷被逆转。而这种治疗后认知功能障碍的减轻与前额叶皮层中谷氨酸能突触的功能和受体表达改善有关。

WDR5-0103的使用可改善阿尔茨海默症小鼠的认知缺陷（来源：Science Advances）

进一步分析显示，在阿尔茨海默症小鼠接受WDR5-0103治疗后，前额叶皮层中的表达上调被逆转的基因中，许多在它们的启动子处H3K4me3富集增加。排名最靠前的基因是编码血清和糖皮质激素调节激酶1的Sgk1，而且Sgk1在阿尔茨海默症患者的前额叶皮层中也显著升高。

阿尔茨海默症小鼠中表达上调和H3K4me3占有率增加最高的基因（来源：Science Advances）

研究人员给予了小鼠Sgk1特异性抑制剂GSK650394，并观察到高磷酸化tau蛋白水平显著降低，前额叶皮层谷氨酸能突触的功能发生恢复，AD小鼠的记忆障碍也得到了改善。

抑制Sgk1上调可降低tau过度磷酸化并恢复谷氨酸能突触受体表达（来源：Science Advances）

总的来说，这些结果揭示了组蛋白甲基化在阿尔茨海默症病理生理中的新作用，同时也为阿尔茨海默症及tau蛋白相关的神经退行性疾病带来了一种有希望的治疗策略。

参考资料：

Qing C., Wei W., Jamal B. W. et al. Targeting histone K4 trimethylation for treatment of cognitive and synaptic deficits in mouse models of Alzheimer’s disease. Science Advances (2020)