恒瑞IL-2衍生物治疗药物申报临床

近日，恒瑞医药发布公告，旗下自主研发的在研PEG修饰IL-2药物SHR-1916国内申报临床试验，已获得了CDE的受理承办，拟用于晚期恶性肿瘤的治疗。值得一提的是，这是国内首个申报临床的国产IL-2衍生物治疗药物，恒瑞优先布局。

资料来源：CDE

古老的免疫治疗药物IL-2

人白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)，也称为T细胞生长因子(TCGF)，这种细胞因子在体内扩充淋巴细胞群体和提高细胞效应器功能的能力使得其具有抗肿瘤效果。作为一种古老的免疫治疗药物，早在1992和1998年，FDA相继批准IL-2药物Aldesleukin用于晚期肾癌和恶性黑色素瘤的适应症。

然而，IL-2用于临床治疗的要求剂量很高，由此伴随而来的严重治疗毒性，比如患者产生的严重低血压和血管渗漏综合征，应用IL-2治疗的患者必须住院密切观察，以避免意外的生命危险，这种状况极大的限制了这款药物的临床应用。通过对IL-2药物的结构改造，进一步提高疗效、降低临床毒性成为开发的方向。

国外已实施的案例

2017年11月，美国MD安德森癌症中心公布了NKTR-214联合PD-1单抗纳武单抗用于晚期肿瘤患者的临床数据，在用于实体瘤治疗时，药物联用能使72%的肿瘤缩小。在2018年的ASCO年会上，NKTR-214闪耀全场，其与PD-1抑制剂联用治疗的有效率吸引了全场的关注。

NKTR-214这款新型IL-2细胞因子免疫激动剂是CD122依赖型的激动剂，是IL-2改造后的产物，每个IL-2分子上添加了6个聚乙二醇PEG，给肿瘤患者体内注射之后，这6个PEG修饰会逐渐脱落，形成了有活性的药物形式，可以通过异源二聚体IL-2受体途径(IL-2Rβ?)提供持续的信号转导，还可以在肿瘤卫环境中通过调节性T细胞刺激CD8+ T细胞和NK细胞的增殖。

恒瑞首次申报临床的IL-2衍生物SHR-1916

恒瑞积极布局了IL-2衍生物类治疗药物，在国内首次申报了临床试验。恒瑞的公告显示，注射用 SHR-1916 可以通过激活 JAK1/JAK3/STAT5 信号通路，促进 CD8+T 和 NK 细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。

SHR-1916这种衍生物在与IL-2受体α亚基(IL-2Rα)相结合的区域包含一个或多个氨基酸突变，具有消除或降低的对高亲和力受体(IL 2Rα/β/γ)的亲和力，并保留对中等亲和力受体(IL 2Rβ/γ)的亲和力，成药性良好。

相比于IL-2本身，SHR-1916这种IL-2衍生物对调节性T细胞的激活降低、对免疫效应细胞的激活不受影响或增高。

国内布局IL-2衍生物治疗药物的其他玩家

除了恒瑞医药之外，目前国内的信达生物和君实生物也布局了IL-2衍生物治疗药物领域，进度有快慢，采取的方式也不同。

与恒瑞SHR-1916一样，信达生物同样采取了自主研发的模式，在研产品目前已给出了分别降低IL-2Rα亲和力、提高IL-2Rβ亲和力的优选突变位点，并建立了突变文库，并通过引入糖基化位点，降低或消除与IL-2Rα的结合。

与上述两家的开发模式不同，君实生物先后通过与外部公司达成合作协议，引入IL-2衍生物的在研产品，同时兼顾了短效和长效IL-2衍生物产品的布局。2020年9月，君实生物以200万美元预付款以及8600万美元里程碑付款的方式达成了与Anwita Biosciences的合作协议，重金引进了后者的IL-2系列产品。2020年8月，君实生物以2100万元预付款及9.38亿元里程碑金额又引进志道生物的IL-2药物LTC002。

恒瑞自身免疫疾病领域研发管线储备丰沛

作为国内本土制药企业的龙头，目前恒瑞医药的市值突破6000亿。在疫情影响的2020年，恒瑞医药抗肿瘤、手术用药/麻醉、造影剂等业务板块的业绩依然亮眼，今年前三季度的营业收入为194.13亿元人民币，同比增长14.57%。

在自身免疫疾病领域治疗药物的开发布局方面，恒瑞旗下的管线产品储备丰沛、值得期待，包括了选择性JAK抑制剂SHR0302、BTK抑制剂SHR1459、IL-17A单抗SHR1314、IL-5单抗SHR1703、IL-4R单抗SHR-1819、TYK2抑制剂RS1805等。