eLife：小分子ISR抑制剂有望让大脑返老还童

衰老是所有生物不可避免的过程。随着预期寿命的延长，与年龄相关的认知能力下降是一个正在浮现的全球性问题。在衰老过程中会出现错误折叠的蛋白积累，这导致了整合应激反应（integrated stress response, ISR）的慢性激活，其中ISR是一种进化上保守的蛋白稳态程序，由内质网应激激活。药物类小分子ISR抑制剂（drug-like small molecules ISR inhibitor, ISRIB）已被证实可以拯救创伤性脑损伤引起的行为和认知障碍，类似的方法是否也能减少年龄相关的认知障碍尚不清楚。

在一项新的研究中，Karen Krukowski等人扩展了ISRIB的使用范围：利用它快速逆转小鼠衰老临床前模型中的空间记忆缺陷和改善工作记忆。只需每天注射三次ISRIB，年老小鼠就能在放射臂水迷宫（radial arm water maze）中表现更好。这些经过ISRIB治疗的年老小鼠在用ISRIB治疗18天后，在延迟匹配实验范式（delayed-matching-to-place paradigm）中也表现出了更好的认知表现。这些效果在对照组的年轻小鼠中没有看到，说明ISRIB诱导的改善是年龄依赖性的。

在细胞水平上，如全细胞膜片钳（whole cell patch clamping）所显示的那样，ISRIB能够拯救固有的神经元电生理特性，并恢复共聚焦成像测量的脊柱密度。对从经过ISRIB治疗的小鼠那里获得的海马体进行的定量PCR分析表明，干扰素（IFN）相关的炎症分子和T细胞标志物减少到与年轻小鼠体内相似的浓度。

这些结果表明，年老大脑可能仍能保持基本的认知能力，但可能陷入细胞应激的恶性循环中。基于ISR的药物削弱是一种很有希望的策略，可以打破这种恶性循环，恢复随着时间的推移而被削弱的认知能力。

然而，这些ISRIB介导的神经效应和免疫效应仅在雄性小鼠中进行了测试。还需要开展进一步的研究工作来探究这些恢复作用是否也能在雌性小鼠身上观察到。重要的是，ISRIB是否能够在生理上与人类更相似的大型动物中产生类似的效果还有待观察。

参考资料：

1.Su Xinyi. Brain rejuvenation by inhibiting stress response. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abf7740.

2.Karen Krukowski et al. Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice. eLife, 2020, doi:10.7554/eLife.62048.