Cell：揭示三阴性乳腺癌中靶向作用肿瘤抗病毒免疫反应分子机制

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自美国贝勒医学院等机构的科学家们通过研究揭示了治疗性地靶向作用RNA的剪接或能激活三阴性乳腺癌中的抗病毒免疫通路，从而诱发肿瘤细胞死亡并向机体的免疫反应发出信号；研究者指出，肿瘤中内源性的错误剪接RNA能够模拟RNA病毒，使得肿瘤细胞自我毁灭，就好像是对抗感染一样；这一机制或能帮助开启新的途径来激活诸如三阴性乳腺癌等恶性癌症中的免疫系统功能。

研究者Trey Westbrook说道，我们都知道，通过部分干预RNA剪接的疗法或会对肿瘤的生长和进展产生重大的影响，但肿瘤杀伤性作用背后的机制目前研究人员并不清楚；这项研究中，研究者发现，这些疗法是抗肿瘤免疫力的调节子，RNA剪接，即移除非编码的内含子，其通常在肿瘤中会失去调节，从而导致肿瘤生长，并会促进肿瘤对剪接体靶向性疗法（STTs，spliceosome-targeted therapies）变得高度敏感，三阴性乳腺癌就是其中一种对STTs非常敏感的恶性癌症之一。

这项研究中，研究人员想通过研究理解这些药物干预肿瘤进展的分子机制，他们在三阴性乳腺癌细胞中发现，STTs能够干预RNA的剪接并促进肿瘤细胞细胞质中内源性错误拼接的内含子RNA不断积累，其中许多异常的RNAs就会形成双链结构，就好像是RNA病毒一样；抗病毒的免疫通路能够识别双链RNA，随后就会诱发细胞凋亡，并向机体免疫系统发送信号来诱发炎性反应。

Elizabeth Bowling博士说道，我们的研究揭示了通过特异性的靶向作用癌细胞来激活机体炎性反应的一种新通路，相关研究结果强调，当我们考虑癌症疗法的活性时，我们就需要深入分析这些疗法是如何影响癌细胞以及对宿主机体免疫系统所产生的效应等。如今研究人员清晰理解了高水平的错误剪接如何导致乳腺癌细胞出现细胞压力，此外，研究者推测，RNA的剪接压力或许在很多癌症类型和疾病状态中都存在。

本文研究发现有望帮助研究人员寻找新型生物标志物从而来筛选对当前免疫调节疗法能够产生反应的患者，尤其是，研究者表示，肿瘤细胞的内源性错误拼接RNA或能刺激机体免疫系统，即使在没有STT疗法时也是如此，相关研究数据揭示了错误拼接的RNA与免疫特性之间的关联，甚至是在免疫“冷肿瘤”中也是这样。研究者推测，这种内源性的错误拼接RNA或能用作一种临床生物标志物来寻找哪种癌症对免疫疗法变得敏感，后期他们还需要进行更为深入的研究来确定是否抗肿瘤免疫通路STTs的激活会使得更多癌症患者适合免疫疗法。

最后研究者表示，由于免疫疗法对某些癌症患者会带来深远的治疗效应，目前其仍能在一小部分癌症患者中发挥作用；因此研究人员就必须学会如何扩大能从免疫疗法中获益的患者的范围，本文研究发现揭示了癌症与免疫系统之间对话的新机制，有望帮助开发新型策略来让更多癌症患者获益。

原始出处：

Elizabeth A.Bowling，Jarey H.Wang，Fade Gong,et al. Spliceosome-targeted therapies trigger an antiviral immune response in triple-negative breast cancer, Cell (2021). DOI:10.1016/j.cell.2020.12.031