Blood：为何CAR-T细胞疗法会在某些淋巴瘤患者的治疗中失败？

嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）是治疗多种血液癌症疗法的重大图谱，比如急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤；临床研究结果表明，患者治疗后两年的疾病总反应率超过80%，疾病持续反应率接近40%，然而免疫细胞疗法并不总是对每个患者都有效。来自Moffitt癌症研究中心的研究人员就一直在探索阐明为何相比其它患者而言，某些患者对CAR-T细胞疗法反应较好，以及应该怎么做才能够改善疗法的效率。日前一篇刊登在国际杂志Blood上的研究报告中，Moffitt癌症研究中心的科学家们就通过研究发现，免疫功能失调或会直接影响弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受CAR-T细胞疗法的反应和效率。

弥漫性大B细胞淋巴瘤是一种最常见的非霍奇金淋巴瘤，其是一种影响B淋巴细胞的恶性癌症，而B细胞则是机体中能帮助抵御感染的一类白细胞；YESCARTA (axicabtagene ciloleucel)就是一种被FDA批准用于治疗这类癌症的首个CAR-T细胞疗法；该疗法适用于顽固性或复发性疾病的患者，这意味着这些患者已经至少在两个以上的疗法中失败了。对于CAR-T细胞疗法而言，研究人员会通过一种单采过程收集患者机体自身的免疫细胞，随后在实验室中对这些细胞进行遗传修饰，添加嵌合抗原受体来帮助T细胞定位并杀灭患者机体中的肿瘤细胞。

在这项观察性研究中，研究人员收集了接受axicabtagene ciloleucel疗法的105名患者机体中的血液和肿瘤样本，随后研究者在患者接受疗法前后分别对样本进行分析；研究者将参与者分为两组：持久反应组和非持久反应组，前者意味着其在注射CAR-T细胞后至少6个月的随访过程中仍处于疾病患者状态，而后者则会经历复发性的淋巴瘤。

研究者Frederick Locke博士说道，活动性大B细胞淋巴瘤患者已经会经历机体免疫功能的失调，比如机体细胞因子水平升高，同时还会改变其机体中的髓样细胞并出现T细胞缺陷；我们进行分析旨在确定当患者接受CAR-T细胞输注后，机体这些免疫特征和炎症影响CAR-T细胞扩张和寻找癌细胞的能力。相关研究结果表明，因为肿瘤中出现的慢性干扰素信号机高水平的细胞因子，大型的肿瘤组织就会导致患者出现免疫功能失调，总之，CAR-T细胞疗法或许并不太能在免疫功能失调的患者机体中成功发挥作用，这归咎于患者机体中CAR-T细胞的生长会受损，以及因为多种免疫检查点的表达所导致的肿瘤会对CAR-T细胞疗法产生耐受性。

最后研究者Michael Jain说道，本文研究或能在两方面帮助改善对CAR-T细胞疗法的实施，首先研究者可以在单采（细胞分离）前使用干预措施来改善患者机体中免疫细胞的质量，从而产生更好的CAR-T细胞产品，同时还能帮助患者的免疫系统更好地准备接受CAR-T细胞来增加细胞输注后的反应。后期研究人员还需要进一步研究来确定到底应该采取哪一种干预措施，以及帮助修饰疗法来降低接受CAR-T细胞疗法后患者疾病的复发。

原始出处：

Michael D. Jain, Hua Zhao, Xuefeng Wang, et al. Tumor interferon signaling and suppressive myeloid cells associate with CAR T cell failure in large B cell lymphoma, Blood (2021). DOI:10.1182/blood.2020007445

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